復方谷氨酰胺腸溶膠囊聯合雙歧桿菌三聯活菌治療結直腸癌化療相關性腹瀉的臨床觀察

劉超 楊靜 朱鳳池 喬茶 鄧靖

結直腸癌是國內常見惡性腫瘤類型之一，病死率位居癌癥病例中的第 2 位，嚴重威脅患者生命安全[1]。目前臨床中常用手術、化療、放療等方法，尤其對于中晚期患者，以新輔助化療為主要治療方法。而化療相關性腹瀉(chemotherapy-induced diarrhea,CID)是惡性腫瘤化療常見的副反應，常導致機體水電解質失調、內環境穩態破壞、組織血液灌注不足、抵抗力低下易感染等后果，甚至危及生命，因此，CID 是一種嚴重的癌癥治療并發癥，嚴重影響患者的生活質量[2]。化療相關性腹瀉的發病機制較復雜，近年來研究其發病認為主要是由于化療藥損傷引起腸黏膜損傷，腸黏膜通透性增加所致，因此，降低腸黏膜的通透性和加速腸黏膜的修復是預防和治療化療相關性腹瀉的關鍵[3]。近年來研究發現益生菌用于預防和治療化療相關性腹瀉具有較好療效[4]。因此本研究通過觀察復方谷氨酰胺腸溶膠囊聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊治療結直腸癌化療相關性腹瀉的臨床療效，為治療化療相關性腹瀉提供一個新的治療方案，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究將2015年至2017年我院消化科收治的120例擬行FOLFIRI方案化療的結直腸癌患者作為研究對象，納入的患者均進行FOLFIRI方案化療6個周期。對照組與治療組分別60例。對照組中，男31例，女29例；年齡30～75歲，平均(58.79±8.64)歲；卡氏評分(85.9±4.93)分。治療組中，男30例，女30例；年齡30～75歲，平均(57.62±7.41)歲；卡氏評分(84.75±5.07)分。2組性別比、年齡、卡氏評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①經臨床、影像、病理等診斷為結直腸癌患者；②化療前血常規、肝功能、腎功能正常者；③卡氏評分(KPS評分)≥80分的患者；④年齡30～75歲，男女不限；⑤簽署知情同意書者；⑥研究周期內不應用其他加重或導致腹瀉藥物者。

1.2.2 排除標準：①不符合納入標準者；②依從性差，不遵醫囑配合研究者；③病例資料不全者；④病情惡化，經確認不能進行下一步臨床研究者。

1.3 方法 復合納入標準的患者均進行FOLFIRI方案化療，將出現腹瀉的患者分為對照組和治療組，對照組給予調整飲食、補液、維持水電解質平衡、口服雙歧桿菌三聯活菌膠囊(上海信誼藥廠有限公司)3粒/次，2次/d，療程2周；治療組同樣給予飲食指導、補液、維持水電解質平衡等治療，口服雙歧桿菌三聯活菌膠囊(地奧集團成都藥業股份有限公司)3粒/次，2次/d，同時口服復方谷氨酰胺腸溶膠囊3粒/次，2次/d，療程2周，后觀察療效。

1.4 觀察指標

1.4.1 觀察2組患者大便次數、腹痛情況、大便性狀、大便潛血這4個癥狀。①大便次數：0分：0～1次/d；1分：2～3次/d；2分：4～6次/d；3分：≥7次/d；②腹痛程度根據NRS評分：0分：無痛；1～3分：輕度疼痛(疼痛不影響睡眠)；4～6分：中度疼痛；7～9分：重度疼痛(不能入睡或者睡眠中疼醒)；10分：劇痛；③大便性狀：0分：質軟，成型；1分：不成形；2分：稀便；3分：水樣便；④大便潛血：0分：陰性；1分：弱陽性(+-)；2分陽性(+)；3分：陽性(≥++)。

1.4.2 觀察卡氏評分(KPS評分)較治療前變化：升高：治療后卡氏評分較治療前增多≥10分；降低：治療后卡氏評分較治療前減少≥10分；穩定：治療前后無變化。

1.4.3 肝腎功能情況：統計2組患者在治療過程肝功能、腎功能等結果出現明顯異常或結果較前明顯增高的例數。

1.5 療效判定 (1)顯效：經治療72 h，大便成形，1～2次/d，無全身癥狀；(2)有效：經治療72 h，稀便明顯減少但未成形，3～4 次/d，全身癥狀好轉；(3)無效：經治療 72 h，大便頻率、性質無好轉，病情甚至加重。

2 結果

2.1 2組患者治療前后療效 經過2周治療后，治療組總有效率明顯優于對照組(χ2=6.48，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 n=60,例(%)

2.2 2組患者大便次數比較 經過2周治療后，治療組患者經治療后排便次數減少的情況明顯優于對照組(χ2=7.96，P<0.05)。見表2。

表2 2組患者大便次數積分比較 n=60，例

2.3 2組患者腹痛情況比較 經過2周治療后，治療組患者經治療后腹痛情況明顯優于對照組(χ2=10.44，P<0.05)。見表3。

表3 2組患者腹痛程度比較 n=60，例

2.4 2組患者大便性狀比較 經過2周治療后，治療組患者經治療后大便性狀情況明顯優于對照組(χ2=9.6，P<0.05)。見表4。

表4 2組患者大便性狀積分比較 n=60，例

2.5 2組患者便血情況比較 經過2周治療后，2組便血情況比較，差異無統計學意義(χ2=1.2，P>0.05)。見表5。

表5 2組大便潛血積分比較 n=60，例

2.6 2組患者KPS評分比較 2組KPS評分比較，差異無統計學意義(χ2=1.16，P>0.05)。見表6。

表6 2組KPS評分變化比較 n=60，例

2.7 2組患者肝功能、腎功能情況比較 經過2周治療后，2組患者藥物對肝臟及腎臟功能損傷情況比較，差異無統計學意義(χ2值分別為0.342、0，P>0.05)。見表7、8。

表7 2組患者肝功能異常情況比較 n=60，例

表8 2組患者腎功能異常情況比較 n=60，例

3 討論

近年來隨著生活水平的提高，結直腸癌發病率也隨之升高，而對于結直腸癌的手術、化療、放療等治療手段中，對于中晚期患者以新輔助放化療為主要治療方案，FOLFIRI方案化療方案為臨床中應用的主要方案。CID是化療最常見的消化道不良反應之一，其中含有5-氟尿嘧啶的化療方案(如本研究中FOLFIRI方案)引起的 CID發生率為30%～50%，已經成為影響化療療效和患者生活質量的常見棘手問題[5,6]。目前對于CID的發病機制尚無定論，可能與腸黏膜通透性受損、腸道內菌群失調、免疫炎性反應有關。(1)化療藥如 5-氟尿嘧啶能夠引起腸道黏膜上皮細胞凋亡和壞死脫落，抑制腸絨毛重吸收功能，引起腸黏膜屏障受損，腸黏膜通透性顯著增加(如反映腸道屏障功能和通透性的指標二胺氧化酶、D-乳酸、內毒素水平顯著增高)[7,8]，導致小腸內分泌和吸收功能紊亂，腸道內液體增加，引起腹瀉癥狀[9]。(2)由于腸道黏膜屏障功能損傷和通透性增加，還能夠導致腸道菌群移位和失調，表現為腸道有益菌落如乳酸桿菌、雙歧桿菌計數下降，而致病菌落如腸球菌、大腸埃希菌計數升高，從而加重腹瀉癥狀[10,11]。(3)化療能夠引起腫瘤患者免疫功能紊亂，患者全身細胞免疫功能和腸道局部免疫功能失調[12,13]。化療對腫瘤患者細胞免疫功能影響較為明顯，可造成 T 淋巴細胞中的 Th1 和 Th2 類細胞因子失衡，促炎細胞因子如 IL-6、IL-17 表達顯著增高，而抗炎細胞因子 IL-4、IL-10表達降低，可引起小腸黏膜上皮細胞損害，減弱腸道黏膜屏障功能，增加黏膜通透性，引起 CID[14,15]。

復方谷氨酰胺腸溶膠囊主要包括L-谷氨酰胺，并含有人參、白術、茯苓、甘草等中藥成分，L-谷氨酰胺能夠為腸道免疫細胞、黏膜上皮細胞提供能量，維護腸道內環境穩態，抑制腸道細菌易位和炎性反應，保護腸道黏膜細胞完整性，減輕腸道黏膜屏障損傷，降低黏膜通透性，并促進受損腸黏膜損傷修復[16]。現代藥理學研究顯示，人參、白術、茯苓、甘草能夠調節機體免疫功能，提高巨噬細胞活性及 T 淋巴細胞增殖率，還能夠調節腸道菌群，提高腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌的比例，調節胃腸道激素，發揮腸道黏膜保護的功能[17]。黨參則能夠減輕化療藥物 5-氟尿嘧啶引起的小腸黏膜炎性損傷，抑制 IL-6、IL-1β等炎性細胞因子釋放，抑制腸道黏膜上皮細胞的凋亡[18]。茯苓可能通過下調脾氣虛瀉大鼠腸道異常增高的血管活性腸肽，從而解除對局部腸道腸黏膜免疫功能的過度抑制，從而調節局部腸黏膜免疫功能[19]。雙歧桿菌三聯活菌膠囊的成分是由雙歧桿菌嗜酸乳桿菌、糞腸球菌所組成的三聯復方活菌制劑，經口服入腸道后直接在腸道進行定植，通過對腸道益生菌進行補充并促進繁殖，阻止致病菌的產生，糾正腸道菌群紊亂，還可與腸黏膜上皮結合，形成腸道菌群生物屏障，改善免疫功能[20]。

本研究是將復方谷氨酰胺腸溶膠囊及雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合應用治療結直腸癌化療相關性腹瀉，通過對進行FOLFIRI方案化療的2組患者兩個周期的治療，我們可見治療組的療效明顯優于對照組。同時可見治療組患者大便次數較少情況明顯優于對照組，治療組患者腹痛減輕情況明顯優于對照組，治療組患者經過治療后大便性狀優于對照組，而2組患者的大便潛血、KPS評分情況無明顯改變。在經過治療后2組患者肝功能、腎功能無明顯改變。可見通過改變腸道黏膜屏障功能、提高全身免疫功能、調整腸道菌群能有效控制化療相關性腹瀉癥狀，此治療方案值得推廣。