兒童洋蔥伯克霍爾德菌肺炎特征分析

李芹 王萍萍 周亮

肺炎是兒童時期的常見病、多發病，是引起兒童死亡的首要原因。據WHO統計，每年有1.56億肺炎患兒，其中1.51億在發展中國家，而我國每年肺炎患兒高達2 100萬人，其中重癥肺炎占比為7%～13%[1，2]，147～273萬人；因其臨床表現重，住院時間長，且存在較高的并發癥及病死率，嚴重威脅患兒生命，一直以來備受醫學界廣泛關注。洋蔥伯克霍爾德菌(burkholderia cepacia，BC)是一種腐生的致植物病細菌，1950年首次從洋蔥根部分離出來，可引起根莖腐爛，稱為洋蔥假單胞菌[3]。本菌對正常人群潛在威脅比較小，在免疫功能低下患者，如囊性纖維化和慢性肉芽腫病患者中特別容易引起感染。但隨著介入醫療的發展，一些慢性疾病、長期臥床、多種基礎疾病等人群發病率逐漸上升。20世紀80年代以前，人類感染散見報道，通常限于暴露于污染的消毒液和麻醉液的住院患者；80年代后，一些囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)治療中心BC感染聚集，并引起多次爆發[4]；近年國內報道， ICU病房發病率普遍高于普通病房，且多以耐藥菌株多見，臨床治療困難[5,6]。在成人以呼吸系統疾病慢性阻塞性肺疾病、糖尿病和心血管疾病常見[7,8]，在兒童以肺部感染，尤其重癥肺炎最多見[1]，常見于存在基礎疾病，如慢性肉芽腫、囊性纖維化等患兒[9]，但筆者發現對于兒童BC肺炎的臨床研究國內報道較少，本文總結分析我院10例BC肺炎患兒臨床特點如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月至2018年6月我院細菌性肺炎經纖維支氣管鏡檢查肺泡灌洗液(BALF)培養BC陽性10例，金黃色葡萄球菌陽性11例住院患兒的臨床資料進行整理總結；其中男11例，女10例，男女比例1∶1；年齡4個月～5歲，平均年齡(1.67±1.42)歲；細菌性肺炎診斷標準參照諸福棠實用兒科學[2]。

1.2 研究方法 回顧性分析21例患兒的臨床資料(包括年齡、性別、臨床癥狀及體征)、輔助檢查[血常規、C-反應蛋白(CRP)、BALF培養]、影像學檢查、宿主因素(基礎疾病、免疫缺陷、既往史等)、治療與轉歸等情況進行整理總結。

1.3 實驗室檢測 標本采集及細菌培養：收集所有肺炎有纖維支氣管鏡檢查指征患兒BALF。取BALF原液和10-1、10-2稀釋度分別接種培養基做定量培養。置5%CO2培養箱35℃孵育18～24 h。細菌鑒定按照全國臨床檢驗操作規程進行[10]。標本采用法國生物梅里埃公司VITEK2-Compact 全自動細菌鑒定儀進行鑒定。

2 結果

2.1 基礎疾病 10例BC肺炎患兒有4例存在基礎疾病，分別為：閉塞性細支氣管炎、室間隔缺損、IgA缺乏和法洛四聯癥；11例金黃色葡萄球菌肺炎患兒有1例存在肺囊性病變。

2.2 臨床特征比較 不同病菌陽性患兒發熱、咳嗽、鼻扇、三凹征、口唇發紺方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，在喘息方面，BC肺炎患兒喘息發病率明顯高于金黃色葡萄球菌肺炎患兒(P<0.05)。見表1。

表1 臨床特征比較 例(%)

2.3 實驗室資料比較 不同病菌陽性患兒白細胞、中心粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、CRP、PCT水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 實驗室資料比較

2.4 BC體外藥敏結果 BC肺炎組10例患兒藥敏實驗結果提示：復方磺胺甲惡唑9例敏感，頭孢哌酮舒巴坦8例敏感、哌拉西林他唑巴坦7例敏感、美羅培南10例均敏感、頭孢他啶6例敏感，對左氧氟沙星存在耐藥。見表3。

表3 BC體外藥敏結果 n=10,%

2.5 影像學表現 2類病菌肺炎患兒均為多發斑片狀高密度滲出影，金黃色葡萄球菌肺炎實變多見，重癥者出現肺不張、大面積肺實變。

2.6 治療及轉歸 本試驗BC肺炎患兒均經驗三代β內酰胺類抗生素治療，隨后進行纖維支氣管鏡肺泡灌洗術治療，并結合灌洗液培養、藥敏實驗結果及治療效果進行抗生素調整，其中癥狀好轉維持原治療2例，更換為哌拉西林他唑巴坦3例，更換為頭孢哌酮舒巴坦2例，更換為頭孢他啶2例，更換為美羅培南1例，更換藥物后臨床癥狀均好轉；患兒喘息明顯6例，應用激素及無創輔助呼吸機治療，3例患兒感染中毒癥狀明顯、病情嚴重、免疫力低下，給予免疫球蛋白治療。所有患兒痊愈出院。

3 討論

BC屬于革蘭陰性需氧非發酵菌，通過產生植物生長激素供植物利用,也可通過對病原微生物的抑制作用間接地促進植物生長;在醫院環境中,可通過被污染的水源和物品、消毒液、醫療設備、介入操作的留置導管、靜脈輸液等多種途徑引起醫院感染,由于極易引起敗血癥,病死率較高[11]。ICU、急診科和神經外科是本菌感染高發的科室，由于上述三個科室的患者多為急危重癥患者，長期存在基礎疾病，且往往需要緊急介入操作和氣管插管等[12]。兒童感染本菌的研究較少，幾例病例報道為存在基礎疾病的患兒，賀建新等[4]報道X連鎖慢性肉芽腫病患兒感染本菌。本菌感染兒童容易出現重癥肺炎，原因可能與兒童免疫力低下，肺部功能尚未完善，以及咳嗽反射弱、基礎疾病等有關。本實驗BC肺炎組患兒，6例(60%)為重癥肺炎，4例存在基礎疾病。其中病例2存在閉塞性細支氣管炎3年，平素一直霧化小劑量布地奈德，間斷口服抗生素等治療，這可能為BC感染定值提供了機會。另外，國內研究報道，海南省兩所醫院報道59例BC感染患者，以心血管系統疾病為基礎疾病的患者共24例，占40.7%，均各類基礎疾病首位[12]。本實驗中BC肺炎組有2例患兒存在先天性心臟病，由于先天結構畸形、通道異常、血流動力學改變，為細菌、真菌繁殖提供了有利條件，加之本菌為機會性感染菌，因此更容易發生于本類患者[13]。

兒童BC肺炎臨床表現無特異性，本試驗2組患兒臨床表現在發熱、咳嗽、鼻扇、三凹征、口唇發紺方面差異均無統計學意義(P>0.05)，在喘息方面，BC肺炎組患兒喘息發病率明顯高于金黃色葡萄球菌肺炎組患兒(P<0.05)。提示BC肺炎80%患兒出現不同程度喘息，可能與患兒發病年齡小、氣道狹窄，本菌感染后肺部癥狀重，氣道黏膜受損、脫落，痰液、炎癥滲出物等堵塞氣道，引起氣道痙攣等諸因素有關。本試驗BC肺炎患兒6例(60%)為重癥肺炎，均給予激素及無創輔助呼吸治療，其中3例患兒感染中毒癥狀重，月齡小，存在基礎疾病，且肺部炎癥損傷面積大，均給予了免疫球蛋白支持治療。在臨床工作中，重癥BC肺炎使用氣管插管、有創呼吸機輔助呼吸的情況遠較流感嗜血桿菌肺炎、肺炎鏈球菌肺炎多，但由于本實驗病例均為纖維支氣管鏡BALF標本培養所得，患兒均為能夠耐受纖支鏡手術者，所以無氣管插管使用呼吸機情況。

在兒童，BC好發生于慢性肉芽腫病患兒。由于慢性肉芽腫病患兒存在吞噬細胞功能缺陷，白細胞吞噬菌體后不能產生殺細菌活性的過氧化物和氧自由基，從而使細胞無法發揮正常呼吸爆發作用，并殺傷胞內細菌[14]；即在血常規上常常表現為白細胞升高，中性粒細胞為主，然而白細胞無分解殺滅細菌的能力，故而形成“圍而不堅”的現象。慢性肉芽腫炎是一種特殊的慢性增生性炎癥，以巨噬細胞增生形成結構清楚的結節狀病灶為特征，影像學表現為多發團塊影，圓形或類圓形[15]，本試驗無慢性肉芽腫患兒，未見此種典型征象。本試驗中大部分肺CT表現為多發斑片狀高密度滲出影，實變影，重癥者可出現肺不張、大面積肺實變等。本試驗BC肺炎1例患兒肺CT顯示多發片狀磨玻璃影及過度通氣征交替現象，呈典型馬賽克征，與患兒既往存在閉塞性細支氣管炎有關。本病纖支鏡術中可見病變段支氣管黏膜充血、水腫，可有稀薄白色分泌物，重者可見糜爛、管壁毛糙、縱行皺褶，可見中等量甚至多量白色膿性分泌物，0.9%氯化鈉溶液灌洗可見絮狀、栓狀白色分泌物洗出，均未見支氣管閉塞情況，由此可見BC對支氣管黏膜具有損害作用，與肺炎支原體感染引起的黏膜損害有相似之處，然而與肺炎鏈球菌引起的大葉性肺炎不同。

BC耐藥機制復雜，其耐藥性的獲得由細菌本身固有耐藥，也有后天獲得耐藥，其中生物膜發揮了重要的作用[16]。生物膜也稱為生物被膜，是細菌未來適應生存環境附著于有生命或無生命物體表面，被細菌外大分子包裹的有組織的細菌群體，形成與一種浮游菌不同生長方式的細菌群[16]。細菌生物膜的耐藥機制與單個菌不同，不攜帶耐藥基因的敏感菌，形成生物膜后，對細菌藥物的敏感性下降，但當細菌脫落形成浮游菌后，又會恢復對抗菌藥物的敏感性，因此生物膜結構是細菌抵御抗菌藥物的重要基礎[16]。細菌吸附于生物材料或機體腔道表面，分泌多糖基質、纖維蛋白、脂蛋白等，將其包繞而形成膜狀物，從而保護細菌逃逸宿主免疫和抗菌藥物的殺傷作用[16]；另外本菌耐藥性還包括：外膜孔蛋白使親水性藥物不能進入菌體內，外排泵活性增強，產生青霉素酶或β-內酰胺酶，水解亞胺培南、哌拉西林在內的多數β-內酰胺類藥物，而美羅培南、頭孢他啶對上述兩種酶相對穩定，具有較高活性[17]。也有國內研究報道，本菌大多對復方新諾明、哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶等具有較低的耐藥性[18,19]。本研究發現BC肺炎組10例患兒均對美羅培南敏感，7例對哌拉西林舒巴坦敏感，6例對頭孢他啶敏感，與上述報道一致。因兒科受臨床用藥限制特點，楊海蔚等[20,21]推薦哌拉西林他唑巴坦為治療兒童本病的首選藥物，其次為頭孢他啶。本試驗根據藥敏實驗結果選用了敏感率較高的β內酰胺酶抑制劑、三代頭孢類抗生素及美羅培南等抗生素，均收到了良好的臨床效果。在兒童，BC也是囊性纖維化患兒的重要病原。由于囊性纖維化是體內跨膜轉導調節因子突變引起的一種涉及多系統、多種臨床癥狀的遺傳性疾病，本病患兒需終身使用藥物治療感染、呼吸系統疾病等。由于長期慢性感染和炎癥損傷肺部及氣道和宿主防御體系，有可能產生致命的呼吸衰竭，因此需長期口服抗生素以預防、消滅或延緩下呼吸道的長期感染，并且使用劑量應更大，治療時間也需更長(常為2～3周)。因此，在臨床中，我們一旦發現本菌感染，切不可盲目隨意用藥，在藥敏實驗結果之前可以結合上述研究報道經驗用藥，待藥敏結果后選取更為敏感抗生素調整治療，避免盲目用藥誘發的不良反應及耐藥。另外，醫務人員應該加強無菌觀念，在診療操作過程中嚴格遵守診療操作規范，避免醫源性感染。對于BC高發科室，如ICU、介入科、急診科等，應加強醫療設備、醫療器械消毒，嚴格執行感染防控流程。如發現本菌感染的患者，應提高警惕，實施標準防護，避免出現院內感染暴發[22-25]。

綜上所述，BC肺炎患兒感染重，以重癥肺炎居多，容易發生于囊性纖維化、慢性肉芽腫病、心血管畸形等基礎疾病患兒，且臨床癥狀多伴有喘息，且本菌對多種抗生素多存在耐藥，治療困難、病死率高，建議兒童首選哌拉西林他唑巴坦治療。臨床醫生如能根據患兒臨床表現、實驗室檢查及影像學等特點，及早識別、積極給予有效抗感染治療，能夠在很大程度上降低病死率，挽救患兒生命。另外，我們在臨床上應高度重視存在基礎疾病、免疫缺陷等疾病患兒，避免大劑量長期應用糖皮質激素及抗生素，以免誘發機會菌感染。