左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉治療癲癇的效果及對腦損傷標志物和炎性因子的影響

吳海威 張娜

癲癇是由多種病因引起的突發腦部神經元短暫放電異常的神經系統疾病，75%～80%癲癇患者在兒童時期起病[1]，臨床表現為意識改變、肢體抽動及其他特殊行為。總結文獻研究發現，對癲癇的主要治療手段包括藥物治療、外科手術及神經調控治療等[2]，其中以藥物治療為主要手段，但療效并不理想。本文對左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉治療癲癇的臨床療效及對腦損傷標志物S-100β和高遷移率族蛋白-1(HMGB-1)和炎性因子白介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的影響進行研究，旨在為臨床尋找更有效的癲癇治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集于2016年5月至2019年5月在我院就診的168例癲癇患者的臨床資料，隨機分為試驗組(n=90)和對照組(n=78)。試驗組中，男45例，女45例；年齡18～73歲，平均年齡(44.3±26.4)歲；癲癇病程1.0～8年；原發性癲癇30例，繼發性癲癇60例；對照組患者，男40例，女38例；年齡21～69歲，平均年齡(39.5±20.7)歲；癲癇病程1.0～7.8年；原發性癲癇35例，繼發性癲癇43例。2組患者在性別比、年齡、癲癇病程、癲癇類型方面差異無統計學意義(P>0.05)。納入研究的患者均經我院倫理委員會同意，并簽訂知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①納入研究患者診斷標準參照2010國際抗癲癇聯盟的定義[3]；②無中樞神經系統疾病及占位病變；③近3個月內發作次數>1次/月；④遵醫囑用藥且用藥依從性好；⑤完整的臨床資料。

1.2.2 排除標準：①對左乙拉西坦和丙戊酸鈉產生變態反應的患者；②嚴重的心、肝、腎功能不全患者；③合并其他疾病，包括免疫系統疾病、內分泌系統疾病、血液系統疾病、惡性腫瘤等；④妊娠期或哺乳期女性；⑤拒絕簽署知情同意書者。

1.3 方法 試驗組患者予左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉治療，對照組患者僅給予丙戊酸鈉治療。左乙拉西坦(UCB Pharma S.A.，J20160085)用法用量：首先5～10 mg/kg劑量口服，之后每周按5 mg/kg增加，劑量增加到20～30 mg·kg-1·d-1時維持治療；丙戊酸鈉(賽諾菲(杭州)制藥有限公司，H20010595)用法用量：首先按10 mg·kg-1·d-1劑量口服，之后每周按10 mg/kg增加，劑量增加到20～40 mg·kg-1·d-1時維持治療。

1.4 觀察指標 治療6個月后比較2組患者的臨床療效及對腦損傷標志物和炎性因子的變化。腦損傷標志物包括血清S-100β和HMGB-1，炎性因子包括血清IL-6和TNF-α。在治療前和治療6個月后，抽取空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min，上清液于-20℃下保存，用于血清S-100β、HMGB-1、IL-6和TNF-α測定。酶聯免疫吸附測定試劑盒夠自江萊生物研究所，嚴格按照說明書步驟操作檢測。

1.5 評價指標 臨床療效：癲癇療效分為控制、顯效、有效、無效[4]。控制指的是完全不發作；顯效指臨床發作減少數量>75%；有效指臨床發作減少50%～74%；無效指臨床發作減少<50%。總有效率=(控制例數+顯效例數+有效例數)/本組總例數×100%。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療6個月后，試驗組患者癲癇治療后，控制59例，顯效18例，有效10例，無效3例，總有效率為96.67%；78例對照組患者，控制35例，顯效15例，有效17例，無效11例，總有效率為85.90%。試驗組總有效率顯著優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 2組患者腦損傷標志物比較 2組患者在藥物治療前，血清S-100β和HMGB-1水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療6個月后，試驗組和對照組患者中血清S-100β和HMGB-1水平與治療前相比有顯著下降(P<0.05)；試驗組患者血清S-100β和HMGB-1水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清S-100β和HMGB-1比較

2.3 2組患者炎性因子比較 2組患者在藥物治療前，血清IL-6和TNF-α水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療6個月后，試驗組和對照組患者中血清IL-6和TNF-α水平與治療前相比有顯著下降，差異均有統計學意義(P<0.05)；組間比較發現，試驗組患者血清IL-6和TNF-α水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清IL-6和TNF-α水平比較

3 討論

我國癲癇患者已超過600萬，發病率和病死率均較高，給患者本人及周圍人群造成極大困擾[5]。丙戊酸鈉通過調節神經遞質的釋放從而升高癲癇發作的閾值，但是其單一用藥不能控制35%～69%癲癇發作，且不良反應較多，患者依從性降低[6,7]。左乙拉西坦為吡格烷酮衍生物，是一種新型抗癲癇藥物，對正常神經元無影響，主要通過抑制海馬癲癇樣突發放電同時抑制多種神經元點活動，調控神經遞質分泌，解除負性結構，以控制癲癇發作。此外，左乙拉西坦還可阻斷突觸前神經遞質釋放抑制癲癇發作。據報道，左乙拉西坦療效好，不良反應少，與其他抗癲癇藥物聯合使用可顯著減少癲癇發作頻數[8,9]。杜玉明等[10]對丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療成人癲癇的療效進行系統評價分析，該系統評價納入10項隨機對照試驗研究，共610例癲癇患者，統計結果發現丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療成人癲癇與單一使用丙戊酸鈉相比療效較好，但在控制癲癇所需控制時間上無顯著差異。

癲癇多是由腦內神經元異常放點所致，長時間癲癇發作會造成患者中樞神經系統損傷，如海馬神經元再生等，從而導致患者在癲癇發作后興奮性增高，損害患者的認知功能[11]。IL-6是一種細胞因子，是免疫細胞作用于其他細胞所產生的蛋白質，有助于調節和促進免疫反應，也能刺激急性相關反應物產生，因炎癥或組織損傷時血液中濃度增加。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)也是一種細胞因子，對人體免疫系統具有重要調節作用，其具有激活和刺激T細胞作用，導致局部炎性反應，增強單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞的殺傷作用，增強T細胞的增殖和殺傷作用。有研究認為炎性因子IL-6和TNF-α與神經元放電異常、癲癇反復發作有關，IL-6可能會改變神經元動作電位，使細胞膜去極化，TNF-α可通過增強谷氨酸興奮性的神經遞質，共同作用使神經元興奮性增強，也有研究報道癲癇患者血清中的炎性因子高于非癲癇患者[12]。炎性因子指標血清IL-6和TNF-α在癲癇患者體內炎性水平與腦損傷程度相關[13]。血清S-100β蛋白是一種可溶性酸性蛋白，特異性存在于中樞神經系統中，癲癇患者血清S-100β高于非癲癇患者。HMGB-1蛋白是一種染色體結構蛋白，通過調節神經細胞分化及遷移，在癲癇發作時釋放從而進一步加劇炎性反應損傷神經細胞。血清S-100β和HMGB-1可作為抗癲癇藥物臨床療效的評價指標[14]。

本文研究結果提示，經抗癲癇藥物治療6個月后，試驗組和對照組患者癲癇總有效率分別是96.67%和85.90%，差異均有統計學意義(P<0.05)。2組患者在藥物治療前，血清S-100β和HMGB-1水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療前檢測2組患者血清IL-6和TNF-α水平差異無統計學意義(P>0.05)，經抗癲癇藥物治療6個月后，試驗組和對照組患者血清IL-6和TNF-α水平與治療前相比均有顯著下降，同時組間比較發現，試驗組患者血清IL-6和TNF-α水平顯著低于對照組，治療后組間和組內比較差異均有統計學意義(P<0.05)。說明左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉治療癲癇的臨床療效優于丙戊酸鈉單藥治療，同時患者體內的炎癥水平更低。趙艷云等[15]研究結果表明，丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療較丙戊酸鈉單藥治療療效更好，可有效提高癲癇患者認知功能，改善癲癇發作情況。本研究結果也表明，左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉臨床療效好，同時可降低炎性因子水平。

血清S-100β主要作用是調節神經細胞穩定性，促進神經損傷修復。HMGB-1可調節神經細胞分化和遷移，癲癇發生時釋放，可加劇炎性反應。S-100β和HMGB-1是腦損傷特異性標志物。本研究結果中，經6個月治療后，試驗組和對照組患者中血清S-100β和HMGB-1水平與治療前相比有顯著下降；組間比較，試驗組患者血清S-100β和HMGB-1水平顯著低于對照組，治療后組間和組內比較差異均有統計學意義(P<0.05)。說明左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉治療與單用丙戊酸鈉相比，在降低S-100β和HMGB-1水平方面更有優勢。

綜上所述，癲癇患者臨床表現復雜、形式多樣，左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉治療癲癇的臨床療效顯著優于丙戊酸鈉單藥治療，且腦損傷標志物血清S-100β、HMGB-1和炎性因子IL-6和TNF-α水平降低更顯著，具有一定的臨床應用價值。