糖皮質(zhì)激素治療兒童重癥腺病毒肺炎的療效觀察

劉新鋒 李丹丹 李攀 郎艷美 馬錚 王莎 石艷璽

兒童重癥腺病毒肺炎，臨床表現(xiàn)為高熱、喘憋、紫紺，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)呼吸衰竭，癥狀重，病死率高，疾病痊愈后約20%遺留后遺癥，因此在治療腺病毒肺炎時(shí)應(yīng)引起高度重視。糖皮質(zhì)激素具有抗病毒、抗休克、抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，可作為重癥腺病毒肺炎的輔助治療，但臨床上對(duì)其治療時(shí)機(jī)的選擇、治療劑量及療程的長短、臨床療效及對(duì)預(yù)后的影響尚存在一定的爭(zhēng)議。本研究通過分析我院呼吸科200例兒童重癥腺病毒肺炎的臨床資料及預(yù)后情況，探討糖皮質(zhì)激素治療重癥腺病毒肺炎的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 河北省兒童醫(yī)院2016年5月至2019年5月住院的200例重癥腺病毒肺炎患兒。隨機(jī)將其分成觀察組和對(duì)照組，每組100例。觀察組中，男67例，女33例；年齡1～55個(gè)月，平均(18.60±11.35)月；病程3～15 d，平均(5.63±3.42)d。對(duì)照組中，男62例，女38例；年齡1～54個(gè)月，平均(17.12±13.81)月；病程4～12 d，平均(6.46±2.71)d。2組性別比、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：肺炎及重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范(2019年版)》[1]。同時(shí)所有患兒的呼吸道吸取物經(jīng)免疫熒光測(cè)定均提示腺病毒抗原陽性。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病前患有心、肝、腎功能不全患兒；②有基礎(chǔ)疾?。喝缦忍煨孕呐K病、免疫缺陷病、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病等的患兒；③因各種原因放棄治療的患兒。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)治療：包括吸氧、必要者給予持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)輔助呼吸，清理呼吸道保持呼吸道通暢，合并細(xì)菌感染者給予抗生素治療，解痙平喘、保護(hù)臟器功能、并發(fā)癥的治療以及免疫球蛋白的治療，觀察組在給予常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予甲潑尼龍琥珀酸鈉(Pfizer Manfacturing Belgium NV生產(chǎn))治療，2～4 mg·kg-1·d-1，應(yīng)用3～7 d。

1.4 觀察指標(biāo) 分析其發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、肺部啰音吸收時(shí)間、影像學(xué)恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間、閉塞性細(xì)支氣管炎(BO)的發(fā)生率及預(yù)后。出院后電話隨訪及門診隨診12個(gè)月，觀察患兒的預(yù)后情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) (1)治愈：臨床癥狀、體征消失及胸部影像學(xué)提示病灶全部或明顯吸收；(2)好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，但未完全消失，胸部影像學(xué)提示病灶明顯吸收；(3)未愈：臨床癥狀、體征及胸部影像學(xué)均無好轉(zhuǎn)或加重，甚至死亡。有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒治療后臨床癥狀、體征、肺部影像學(xué)吸收時(shí)間、住院時(shí)間比較 治療組發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、肺部影像學(xué)好轉(zhuǎn)時(shí)間、肺部啰音吸收時(shí)間、住院時(shí)間均較對(duì)照組縮短(P<0.05)。見表1。

2.2 2組患兒療效比較 治療組治療后72 h有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后24 h及7 d后的有效率2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療后24 h、72 h、7天后的有效率比較 n=100,例(%)

2.3 2組并發(fā)BO及隨訪情況 2組患兒出院，隨訪3、6、12個(gè)月對(duì)BO發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組并發(fā)BO例數(shù)及隨訪情況比較 n=100,例(%)

2.4 不良反應(yīng) 在甲潑尼龍琥珀酸鈉使用過程中，無高血壓、高血糖、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生者。

3 討論

腺病毒肺炎是兒童肺炎中最為嚴(yán)重的類型之一，最常發(fā)生于6個(gè)月～5歲，尤其是<2歲的兒童[2]。有研究認(rèn)為，兒童尤其是6個(gè)月～2歲的嬰幼兒，從母體獲得的腺病毒特異性抗體逐漸減少，而自身仍不能產(chǎn)生較高的抗體，而且乳鐵蛋白、干擾素、補(bǔ)體及溶菌素等的活性和數(shù)量不足，所以更容易感染腺病毒且引起重癥感染[3]。腺病毒感染機(jī)體后，對(duì)機(jī)體造成非常強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)，可以引起全身炎性反應(yīng)綜合征，從而導(dǎo)致小嬰兒以及存在免疫功能障礙患兒的死亡[4]。腺病毒感染后不但可以引起肺部本身的病變，還能引起肺外多臟器、多系統(tǒng)的病變[5]。Lynch等[6]研究認(rèn)為，腺病毒感染后導(dǎo)致的嚴(yán)重肺損傷及肺外多臟器損傷與病毒的表型及載量有關(guān)，而樊慧峰等[7]認(rèn)為這種損傷更與體內(nèi)免疫功能紊亂和炎性介質(zhì)泛濫有關(guān)。重癥腺病毒肺炎存活者有14%～60%會(huì)留有不同程度的后遺癥[8]，其中以BO最為常見。

糖皮質(zhì)激素為目前公認(rèn)的強(qiáng)大的抗炎藥物，能對(duì)機(jī)體的免疫功能起調(diào)節(jié)作用，發(fā)揮抗炎功能，抑制炎癥因子的產(chǎn)生，降低機(jī)體的免疫反應(yīng)[9]，但在重癥腺病毒肺炎的治療中仍存在很多分歧，國外Torres等[10]認(rèn)為在重癥肺炎初始高炎性反應(yīng)期間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可提高治療成功率，2019年版兒童腺病毒肺炎診療規(guī)范指出，臨床上應(yīng)用糖皮質(zhì)激素需要嚴(yán)格掌握指征，慎重選擇。

病毒侵入氣道后，可以激活免疫細(xì)胞，刺激機(jī)體產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)，從而釋放一系列的細(xì)胞因子和趨化因子[11]。當(dāng)機(jī)體感染腺病毒后，這些細(xì)胞因子在0～4 h內(nèi)參與固有免疫應(yīng)答，在感染96 h后發(fā)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答。其結(jié)果取決于促炎因子和抗炎因子的平衡[12]。炎性反應(yīng)失衡，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)源性炎性因子過度釋放，造成過度的炎性反應(yīng)，嚴(yán)重者可以導(dǎo)致膿毒癥、多系統(tǒng)損傷、噬血細(xì)胞綜合征等[13]。在炎性早期可以減少滲出、減輕水腫，防止毛細(xì)血管擴(kuò)張和白細(xì)胞浸潤，在后期可以抑制纖維母細(xì)胞和毛細(xì)血管的增生，阻止肺纖維化和瘢痕的產(chǎn)生[14]。

多項(xiàng)研究表明，重癥肺炎應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后并沒有增加病死率，但血清中的炎性因子降低更加明顯，臨床癥狀改善更快，住院日縮短[15-19]。本研究顯示在200例重癥腺病毒肺炎中應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉2～4 mg·kg-1·d-1，應(yīng)用3～7 d，可以顯著降低患兒的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間，肺部啰音吸收時(shí)間、影像學(xué)吸收時(shí)間更快，住院時(shí)間縮短。本研究還顯示，應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉后72 h內(nèi)的有效率更高，而應(yīng)用24 h和7 d后的有效率無明顯區(qū)別，提示重癥肺炎應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的療程應(yīng)保持在3～7 d。國內(nèi)有研究報(bào)道，早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療是腺病毒肺炎發(fā)生呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素[20]，但本研究顯示住院期間，2組患兒發(fā)生呼吸衰竭等并發(fā)癥的概率并無明顯差別。李曉卿等[21]報(bào)道，早期糖皮質(zhì)激素治療可能增加存活患兒發(fā)生感染后BO的風(fēng)險(xiǎn)，而Teper等[22]研究顯示腺病毒肺炎遠(yuǎn)期并發(fā)癥與感染腺病毒的類型、病毒載量、宿主的免疫應(yīng)答和疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本研究對(duì)出院患兒進(jìn)行了12個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)治療組患兒發(fā)生BO的概率并無增加，這與報(bào)道存在差異，這可能與地域的局限性、病例的選擇標(biāo)準(zhǔn)、糖皮質(zhì)激素的劑量及療程相關(guān)。

綜上所述，雖然研究顯示，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以降低炎性因子的產(chǎn)生、明顯改善患兒的臨床癥狀，對(duì)患兒的并發(fā)癥和預(yù)后也無明顯影響。但畢竟重癥腺病毒肺炎患兒存在免疫功能受損，在缺乏免疫支持的情況下應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可能增加繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)，還可能對(duì)機(jī)體的代謝產(chǎn)生影響。因此，對(duì)于重癥腺病毒肺炎患兒，建議在使用靜脈免疫球蛋白及對(duì)癥支持治療的同時(shí)，給予短期激素治療[23]。