小兒間質性肺疾病的最新研究進展

李敏 閔自立

間質性肺病(interstitial lung disease,ILD)是一組以氣體交換異常、彌漫性放射學和組織病理學異常為特征的各種慢性呼吸系統疾病，由于這些疾病通常累及空氣，故又稱為“彌漫性肺病”(diffuse lung disease,DLD)[1,2]。ILD的特征是肺實質結構的炎性和纖維化改變，在肺部影像學上典型地導致彌漫性浸潤的存在，以及肺功能測試的異常，限制性通氣缺陷和(或)氣體交換受損[3]。ILD大多為慢性疾病，發病率和死亡率較高，在0～16歲的兒童中，DLD的總體患病率為0.3/100 000。兒童彌漫性肺部疾病的罕見、復雜性和異質性給臨床護理和研究工作帶來了挑戰。需要進行多中心合作，以改進診斷和治療患有這些疾病的兒童的方法，從而形成了研究網絡，包括北美兒童ILD研究網絡和兒童間質性肺病聯盟。研究表明，兒童ILD往往得不到足夠的重視，并與衛生保健資源的高利用率有關。兒童彌漫性肺部疾病領域的進展受到基因發現、幼兒對不同形式肺部疾病的認識以及診斷與治療方式的發展推動。這篇綜述將集中最近幾年來來彌漫性肺部疾病領域的進展，疾病機制的總結和臨床實踐治療指南的方面。

1 嬰兒期神經內分泌細胞增生引起間質性肺病

嬰兒期神經內分泌細胞增生(NEHI)導致8%小兒ILD的發生，其特征性表現是嬰幼兒出現慢性呼吸急促，回縮和低氧血癥的遲發性發作，常伴有需要補充氧氣和不能健康成長[3,4]。胸部X線表現無特異性，包括過度擴張和肺門周圍斑紋增多。CT表現可能是非依賴性肺葉，特別是右中葉和舌葉出現磨玻璃樣陰影的特征性表現。活檢時，神經內分泌細胞數量增加。雖然受嬰兒期神經內分泌細胞增生影響的嬰兒通常在嬰兒期早期出現不被發現，但體征可能在新生兒期開始出現。報道的家族性病例表明，NEHI可能有遺傳基礎[5]。2013年的一篇論文報道了一名患有NEHI的個人和多名患有肺部疾病的家庭成員中NKX2-1的突變[6]。一項回顧性的單中心研究顯示，NEHI患者存在明顯的梗阻和空氣滯留[7]。有一些證據表明，生理性障礙可能與神經內分泌細胞流行的程度和未來生理參數的異常相關。還需要更多的前瞻性和縱向研究，以更好地確定嬰兒肺功能試驗在NEHI中的診斷準確性和預后價值。

2 肺氣泡異常引起小兒間質性肺病

肺泡生長異常約占所有<2歲兒童彌漫性肺病病例的43%，是嬰幼兒彌漫性肺病最常見的病因[8]。其中包括染色體異常引起的肺結構改變；產前疾病(如先天性膈疝、先天性肺部腫塊、羊水過少或神經肌肉疾病)引起的肺發育不良；先天性心臟病的肺結構改變；以及原因不明的肺泡簡化。早產兒支氣管肺發育不良/慢性肺部疾病通常是分診來診斷的[9]。

患者的表現千差萬別，取決于潛在的原因。肺泡發育異常的患者通常在出生后的第1個月內會有不同程度的呼吸窘迫。根據肺泡發育的程度和肺泡異常的程度，隨著時間的推移，這些癥狀可能會隨著新的肺泡的發展而改善，或者如果正常的肺泡不能隨著時間的推移而生長或有持續的損傷，這些癥狀可能會逐漸惡化。肺泡生長異常患者的影像學表現是多種多樣的，并且在很大程度上取決于引起肺泡生長異常的潛在病因。發現范圍從接近正常到明顯異常，伴有粗大的小葉周圍混濁、磨玻璃樣混濁、囊性透亮和通氣紊亂。在三體21患者中，空隙擴大和減少，最突出的是胸膜下區域，在那里它們可能形成放射學上可察覺的囊腫在高達36%的病例中[10]。一種可能類似于支氣管肺發育不良但在病因上明顯不同的疾病是FLNA突變，這是一種X連鎖基因疾病，特征是肺部高透明、過度充氣和影響所有肺葉的肺血管萎縮[11]。除肺部異常外，filamin A突變還與心血管異常、骨骼發育不良、氣道軟化和腦室周圍結節狀灰質異位相關。

3 表面活性物質代謝障礙引起小兒ILD

表面活性物質代謝障礙包括由表面活性物質生產缺陷和降解缺陷引起的疾病，被認為是導致兒童間質性肺病發生的主要原因之一。遺傳模式取決于潛在的遺傳機制，例如表面活性蛋白B缺乏癥和ABCA3缺乏癥的某些亞型表現為新生兒呼吸衰竭。由于GM-CSF受體突變引起的ABCA3缺乏癥、SFTPC突變和肺泡蛋白沉積癥(PAP)也可能在新生兒出現較輕的癥狀，或者在較大的兒童或成人出現慢性肺部疾病[12]。NKX2-1是編碼TTF-1的基因，TTF-1是一種轉錄因子，是肺上皮細胞分化的早期標志。TTF-1對肺發育和表面活性物質穩態至關重要，它調節表面活性物質蛋白B和C以及ABCA3等分子的表達。Hamvas等[13]報道了21名NKX2-1基因突變的受試者，并在肺部疾病中發現了實質性的表型變異。一個NKX2-1等位基因的突變或缺失可導致神經系統異常，包括舞蹈、甲狀腺功能減退和新生兒呼吸窘迫綜合征，臨床特征為腦-甲狀腺-肺綜合征。一項研究發現，NKX2-1突變或缺失的兒童的臨床、影像學和組織學表型變化很大[14]。一些患者在出生后不久就出現了與SFTPB突變患者類似的嚴重呼吸衰竭，而另一些患者則反復肺部感染，這可能是由于表面活性蛋白A和D提供的天然免疫力喪失所致。

4 免疫失調導致小兒間質性肺病

越來越多的證據表明免疫失調在間質性肺病起著重要作用。Watkin等[15]報道免疫失調是導致家族性肺出血的直接原因。外顯子組測序顯示家族性肺出血的受累個體中COPAα亞基發生突變。COPA是調節高爾基體到內質網逆行運輸的一種復雜的共聚物相關蛋白I的一部分，其缺陷導致內質網壓力增加和自噬增加，這兩者都可以導致自身免疫。Lo等[16]發現患有淋巴細胞性間質性肺炎患者存在LRBA突變，LRBA編碼一種參與運輸CTLA4的蛋白質，CTLA4是Treg細胞表達的一種有效的免疫功能抑制因子。并且，嚴重肺部疾病的患者使用CTLA4激動劑abatacept治療后效果得到顯著改善。Milner等[17]報道74名患有淋巴細胞性間質性肺炎，并伴有其他免疫失調特征，包括自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、自身免疫性中性粒細胞減少和硬皮病特征的患者。STAT3功能突變的獲得自身免疫的。但可能與STAT3去磷酸化延遲導致T-reg功能降低和TH17活性升高有關，兩者均可引起自身免疫。綜上所述，這些進展表明，免疫失調的基因可間接或直接誘發彌漫性肺病的發生。

5 診斷兒童ILD的方法與不足

在研究兒童彌漫性肺部疾病的診斷時，胸部的CT成像是診斷中的一個關鍵有效手段[18]。CT有助于很好地識別和區分擴散、結節狀、囊性、支氣管擴張性、肺不張和固定性。在一些疾病中，胸部CT可以診斷，并免除進一步檢查的需要，如嬰兒神經內分泌細胞增生(NEHI)或感染后毛細支氣管炎閉塞性疾病，其敏感性能達到100%[19,20]。在其他情況下，胸部CT會提供一種診斷模式，并指導進一步的檢查。例如，彌漫性毛玻璃混濁伴間隔增厚是表面活性物質代謝紊亂的常見表現，但不能區分不同的遺傳機制[21]。但CT這種診斷方式也存在缺陷：(1)如果侵入性較小的檢查，包括胸部的CT成像，不能確定疾病的原因和臨床嚴重程度，肺活檢能提供更具支持性的診斷[22]；(2)在IPF中，發病率和死亡率都很高，而且重復輻射的感知風險超過了益處，在兒童中，疾病最初可能比較溫和與不那么嚴重，反復輻射暴露可能會給發育中的兒童帶來更大的風險；(3)CT對于在小兒間質性肺病中的結果尚未標準化，尤其在罕見的兒科疾病中驗證這些結果是困難的，未來還需全球合作進一步探討對于增加使用相同臨床工具進行評估的患者數量。

組織學一直是診斷兒童的歷史黃金標準，也是所有關鍵分類系統的基礎，雖然肺活檢在大多數情況下可以提供診斷，但活檢有重要的局限性，并不是沒有風險[23,24]。樣本是侵入性獲取的，不容易重復，而且可能不能充分代表有疾病的肺部區域。在嬰幼兒身上獲得的有質量的肺樣本，最常做的是開放或視頻輔助的經胸手術活檢。同樣地，組織處理是至關重要的，并且針對這些罕見疾病的全球組織學專家寥寥無幾，也增加了診斷差異與困難。

雖然小兒彌漫性肺病的診斷率較低，但支氣管肺泡灌洗(BAL)可用于診斷特殊疾病：感染、吸入、肺泡出血、肺泡蛋白沉積癥、組織細胞增多癥和溶酶體儲存障礙[25]。BAL細胞鑒別中性粒細胞增多提示吸入或感染；嗜酸性粒細胞增多提示嗜酸性肺炎、藥物性肺部疾病或寄生蟲病；淋巴細胞增多提示過敏性肺炎、結節病或淋巴細胞性間質性肺炎的鑒別診斷[26]。

基因檢測在兒童彌漫性肺部疾病中發揮著越來越大的作用，尤其是對于常染色體顯性遺傳模式以及不完全外顯或自然歷史可變的遺傳模式[27,28]，基因檢測會提高臨床決策的時間敏感性，對于考慮肺移植或保守治療(即肺表面活性蛋白B缺乏(SFTPB)、ATP結合盒家族成員A-3(ABCA3)和肺泡毛細血管發育不良伴肺靜脈錯位相關的FOXF1)時，沒有肺活檢的相關風險[27]。表1中總結了導致孩子的已知基因，可用檢測的列表可在www.genetests.org上找到。在一項研究中，即使是在特征良好的隊列中，115名患者中也只有14名(12%)的基因診斷呈陽性[29]。目前的建議是在大多數情況下在肺活檢之前進行表面活性物質功能障礙的基因檢測。但基因檢測只能識別60%～75%表面活性物質代謝紊亂的患者，因此，如果基因檢測符合以下條件，仍可能需要肺活檢[2]。

表1 與兒童間質性肺病相關的基因突變

除此之外，環境對兒童彌漫性肺部疾病機制的影響也很重要，這些機制往往在沒有詳細的臨床病史和足夠的懷疑指數的情況下被忽視。例如，閉塞性毛細支氣管炎是公認的急性呼吸道感染的后果，包括由腺病毒、支原體和其他原因，盡管危險因素了解很少。最后，過敏性肺炎可能是兒童彌漫性肺部疾病認識不足的原因，此外，有報告說明了韓國彌漫性肺部疾病的流行歸因于加濕器消毒劑[30]。

6 ILD的治療方法與挑戰

由于大多數小兒ILD是不治之癥，支持性護理對最佳健康很重要。補充氧氣治療慢性低氧血癥，充足的營養，適當的免疫接種，避免環境污染物，以及治療并發感染。進一步的治療可分為具體治療(吸入粒細胞巨噬細胞集落刺激因子治療由于循環中的抗粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子自身抗體引起的肺泡蛋白沉著癥)和非特異性藥物治療，這種治療以小病例系列和低質量證據為基礎，治療方案根據個案基礎而來。

除物理療法外，目前臨床有一大批藥物發現并應用于小兒間質性肺疾病的治療，如皮質類固醇、羥氯喹和阿奇霉素等[31,32]。皮質類固醇主要用于如兒童肺間質糖原增多癥、非特異性間質性肺炎、隱源性機化性肺炎、急性間質性肺炎、脫屑性間質性肺炎、淋巴細胞性間質性肺炎、以及許多結締組織疾病合并肺損害[33]。羥氯喹主要用于治療表面活性蛋白C突變、肺間質糖原增多癥、脫屑間質性肺炎、淋巴細胞性間質性肺炎、特發性肺含鐵血黃素沉著癥、結節病和許多結締組織病并累及肺部[34,35]。雖然小兒ILD對皮質類固醇等藥物反應良好，但沒有明確的證據表明全身皮質類固醇或羥氯喹對大多數其他形式的兒童有效[36-38]。因此，治療決定是高度個體化的，存在著治療相關的潛在不良反應。并且，沒有一種治療表面活性劑疾病的方法在對照試驗中得到了嚴格的測試。除此之外，其他免疫調節藥物也相繼發現能治療兒童ILD，包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環磷酰胺、他克莫司和霉酚酸酯的免疫調節劑量[39]。環磷酰胺主要用于激素不能控制的免疫介導性肺泡出血綜合征首選治療藥物[40,41]。與此同時，環磷酰胺對硬皮病有效，治療一年后可以改善肺功能、呼吸困難、皮膚厚度和生活質量；但是，當治療停止1年后，大部分治療效果也會隨著消失[42]。

嚴重小兒ILD最終可能導致肺纖維化，并伴有對藥物治療無效的不可逆轉的呼吸衰竭。在這些情況下，肺移植是一種選擇，至少與其他疾病的肺移植一樣有效，具有相似的5年存活率[43]。值得注意的是，肺移植也存在一定的不足。在項研究中，Rama等[43]發現，與囊性纖維化癥或肺動脈高壓患兒相比，患有小兒間質性肺病并進行肺移植的兒童病情更嚴重。Liptzin等[44]發現延長機械通氣作為SFTPC突變引起的小兒ILD患者肺移植的替代方案。此外，患者數量少使得臨床試驗很難達到足夠的樣本量。

7 總結與展望

小兒ILD是一組異質性疾病，其發病率很高，仍然很難診斷和治療，有時甚至會導致死亡[45]。及時識別疑似小兒ILD并啟動適當的診斷評估將有助于疾病治療。目前，在治療很大程度上是支持性的護理，包括補充氧氣和通氣支持，營養支持，適當的免疫接種，以及避免有害的環境暴露。隨著通過了解疾病動物模型中的疾病過程，以及從表面活性物質功能障礙突變的誘導多能干細胞發展而來的細胞培養中高通量藥物測試的潛力，可能會出現新的治療方案。未來需進一步探討彌漫性肺部疾病兒童的基因，快速確定病因和潛在生物學標記，從而為亟需的治療進展提供理論依據。

除此之外，許多形式的小兒ILD的發病機制仍然知之甚少，治療方法在很大程度上仍然是經驗性的。目前還沒有對兒童進行任何治療干預的對照試驗[34]，目前的治療在很大程度上是基于從小研究樣本中獲得的信息，從其他情況推斷出來的信息，以及尋求專家意見的臨床經驗，未來應當積極推進全球性兒童ILD研究網絡的形成和有質量的臨床數據庫，一個多國、多學科的醫生小組，有望為理解和治療這些疾病提供新的見解。