胰高血糖素樣肽-1受體激動劑治療多囊卵巢綜合征患者有效性與安全性的Meta分析

李 蕾，阿勒滕齊齊格，張明琛，蔣 升

(新疆醫科大學第一附屬醫院 內分泌科，新疆 烏魯木齊 830054)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)是育齡期婦女常見的內分泌疾病之一，以高雄激素血癥和胰島素抵抗為病理表現[1]。PCOS臨床表現多樣，包括多毛、痤瘡等高雄激素相關癥狀，以及肥胖、不孕、月經紊亂等其他臨床表現[2]。二甲雙胍作為治療糖尿病的經典藥物，能夠有效緩解患者胰島素抵抗[3]。目前已有研究顯示，二甲雙胍能有效緩解PCOS患者胰島素抵抗，并促進患者排卵，故已在臨床中逐步應用[4-5]。胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1, GLP-1)受體激動劑是一種新型降糖藥物，能夠抑制食欲、延緩胃內容物排空，有利于降低餐后血糖并使血糖維持在恒定水平[6]。越來越多的研究顯示，GLP-1受體激動劑在治療PCOS方面效果確切，但其治療效果是否優于二甲雙胍目前尚不得知[7-8]。本系統評價旨在評價GLP-1受體激動劑與二甲雙胍治療PCOS的有效性與安全性，以期為臨床PCOS的治療提供證據。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 評價GLP-1受體激動劑與二甲雙胍治療PCOS患者有效性與安全性的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)。

1.1.2研究對象 明確診斷為PCOS的患者，年齡、種族、療程不限。

1.1.3干預措施 試驗組使用GLP-1受體激動劑進行治療；對照組采用二甲雙胍進行治療。

1.1.4結局指標 (1)有效性指標：①體重指數(body mass index, BMI)；② 腹圍；③ 胰島素抵抗指數(Homeostasis Model Assessment, HOMA-IR)；④血清總睪酮水平。(2)安全性指標：①低血糖發生率；②惡心發生率；③腹瀉發生率；④頭痛發生率。

1.1.5排除標準 ①非隨機對照試驗；②重復發表文獻；③學位論文、會議論文、綜述等；④未查找到全文的文獻。

1.2檢索策略 計算機檢索英文數據庫PubMed、CENTRAL(2020年第3期)、EMbase；中文數據庫萬方數據知識服務平臺(Wanfang Data)、中國知網(CNKI)、中國生物醫學數據庫(CBM)。檢索時限定義為建庫至2020年4月。查找有關GLP-1受體激動劑與二甲雙胍治療PCOS患者有效性與安全性的RCT。采用MeSH詞結合自由詞的方式進行檢索，英文檢索詞包括：Glucagon-Like Peptide-1 Receptor/agonists[Mesh]、Polycystic Ovary Syndrome[Title/Abstract]、randomized controlled trial[Publication Type]等，中文檢索詞包括：胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、多囊卵巢綜合征、隨機對照試驗等。以PubMed為例，檢索策略見框1。

1.3文獻篩選、資料提取與質量評價 由兩名參與者嚴格按照納入與排除標準進行文獻篩查和資料提取，交叉核對后若存在分歧，則交由通信作者協助裁定。

資料提取內容包括：① 一般資料，包括作者姓名、發表年份；② 研究特征，包括各組研究例數、年齡、各組所使用藥物種類、用藥劑量等；③ 觀察指標，包括BMI、腹圍、HOMA-IR、血清總睪酮水平及不良反應等。文獻中包括上述任一結局指標均可納入。

框1 PubMed檢索策略

由兩名研究者依據Cochrane handbook 5.1.0[9]推薦的隨機對照試驗偏倚風險評估工具對納入研究方法學質量進行評價，交叉核對后若存在分歧，則交由通信作者協助裁定。

1.4統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(relative risk,RR)作為效應量；計量資料采用均數差(mean difference，MD)或標準化均數差(standard mean difference，SMD)作為效應量，以效應量及95%CI表示合并結果。采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，若各研究結果間無異質性(I2<50%)，則選擇固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在異質性(I2≥50%)，則采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 根據檢索策略初篩文獻共計115篇，剔重后剩余文獻75篇，閱讀題目及摘要初篩，剩余文獻17篇，閱讀全文復篩，剩余文獻10篇，最終可納入10項RCT[10-19]。其中5項RCT[10, 14-16, 19]以艾塞那肽作為干預藥物，5項RCT[11-13, 17, 18]以利拉魯肽作為干預藥物，共計654例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2納入研究的基本特征與質量評價 納入研究基本特征見表1，方法學質量評價結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學質量評價

2.3Meta分析結果

2.3.1BMI 共計8項RCT[10-17]報告BMI，共計484例患者。異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性較小(P=0.06，I2=49%)。固定效應模型Meta分析結果顯示：GLP-1受體激動劑組BMI明顯低于二甲雙胍組[MD=-2.24，95%CI(-2.51，-1.97)，P<0.01]，見圖2。

圖2 GLP-1受體激動劑組與二甲雙胍組BMI比較的Meta分析

2.3.2腹圍 共計6項RCT[10-15]報告腹圍，共計347例患者。異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性較小(P=0.85，I2=0%)。固定效應模型Meta分析結果顯示：GLP-1受體激動劑組腹圍明顯低于二甲雙胍組[MD=-2.97，95%CI(-4.72，-1.23)，P=0.0008]，見圖3。

圖3 GLP-1受體激動劑組與二甲雙胍組腹圍比較的Meta分析

2.3.3HOMA-IR 共計10項RCT[10-19]報告HOMA-IR，共計654例患者。異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性較大(P=0.005，I2=62%)。隨機效應模型Meta分析結果顯示：GLP-1受體激動劑組HOMA-IR明顯低于二甲雙胍組[MD=-0.65，95%CI(-0.85，-0.44)，P<0.01]，見圖4。

圖4 GLP-1受體激動劑組與二甲雙胍組HOMA-IR比較的Meta分析

2.3.4血清總睪酮水平 共計8項RCT[10-16, 18]報告血清總睪酮水平，共計502例。異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性較大(P=0.01，I2=62%)。隨機效應模型Meta分析結果顯示：GLP-1受體激動劑組血清總睪酮水平與二甲雙胍組相比并無明顯差異[SMD=0.1，95%CI(-0.21，0.42)，P=0.52]，見圖5。

圖5 GLP-1受體激動劑組與二甲雙胍組血清總睪酮水平比較的Meta分析

2.3.5低血糖發生率 共計6項RCT[11-14, 17, 19]報告低血糖發生率，共計408例患者。異質性檢驗結果顯示，各研究間無異質性(P=0.69，I2=0%)。固定效應模型Meta分析結果顯示：GLP-1受體激動劑組低血糖發生率與二甲雙胍組相比并無明顯差異[RR=3.67，95%CI(0.93，14.53)，P=0.06]，見圖6。

圖6 GLP-1受體激動劑組與二甲雙胍組低血糖發生率比較的Meta分析

2.3.6惡心發生率 共計6項RCT[10-12, 14, 15, 19]報告惡心發生率，共計409例。異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性較小(P=0.39，I2=4%)。固定效應模型Meta分析結果顯示：GLP-1受體激動劑組惡心發生率明顯高于二甲雙胍組[RR=1.74，95%CI(1.05，2.87)，P=0.03]，見圖7。

圖7 GLP-1受體激動劑組與二甲雙胍組惡心發生率比較的Meta分析

2.3.7腹瀉發生率 共計4項RCT[10-12, 14, 15]報告腹瀉發生率，共計294例患者。異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性較小(P=0.9，I2=0%)。固定效應模型Meta分析結果顯示：GLP-1受體激動劑組腹瀉發生率明顯低于二甲雙胍組[RR=0.13，95%CI(0.04，0.48)，P=0.002]，見圖8。

圖8 GLP-1受體激動劑組與二甲雙胍組腹瀉發生率比較的Meta分析

2.3.8頭痛發生率 共計4項RCT[10-13]報告惡心發生率，共計108例患者。異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性較小(P=0.92，I2=0%)。固定效應模型Meta分析結果顯示：GLP-1受體激動劑組頭痛發生率明顯高于二甲雙胍組[RR=6.8，95%CI(1.62，28.59)，P=0.009]，見圖9。

圖9 GLP-1受體激動劑組與二甲雙胍組頭痛發生率比較的Meta分析

3 討 論

PCOS是導致女性不孕的常見原因之一，由于其病因尚不明確，故常采用藥物保守對癥治療[20]。二甲雙胍是臨床應用最為廣泛的降糖藥物，目前研究已經證實，二甲雙胍能夠有效緩解PCOS患者胰島素抵抗、降低患者體重[21-22]。盡管越來越多的研究顯示GLP-1受體激動劑在治療PCOS方面具有一定效果，但其是否優于二甲雙胍仍有待進一步證實[23]。

在有效性方面，BMI、腹圍是評價PCOS藥物治療效果的重要指標，本Meta分析結果顯示，GLP-1受體激動劑在降低PCOS患者BMI和腹圍方面明顯優于二甲雙胍。二甲雙胍通過抑制內源性葡萄糖生成、增加胰島素敏感性、延長胃腸道葡萄糖吸收等作用機制發揮減重效果[24]。GLP-1受體激動劑則通過作用于胰島β細胞，促進胰島素基因轉錄，進而刺激β細胞的增殖和分化，抑制胰高血糖素的分泌，達到抑制食欲的效果[25]。

HOMA-IR不僅能反映PCOS患者胰島素抵抗的嚴重程度，還能夠評估藥物治療效果[26]。本Meta分析結果顯示，GLP-1受體激動劑在緩解PCOS患者胰島素抵抗方面優于二甲雙胍。值得注意的是，與二甲雙胍相比，GLP-1受體激動劑在降低血清總睪酮水平方面并未體現出明顯優勢(P=0.52)。Battaglia等[27]研究顯示，二甲雙胍能夠緩解PCOS患者高雄激素血癥，有助于改善多毛、痤瘡、脫發等高雄激素血癥相關臨床表現。結合本Meta分析結果，提示GLP-1受體激動劑在緩解PCOS患者高雄激素血癥方面的效果與二甲雙胍類似。

在安全性方面，盡管GLP-1受體激動劑與二甲雙胍均不易引起低血糖，但仍有3項RCT報告了低血糖的發生。兩種藥物常見并發癥均為胃腸道反應，Meta分析結果顯示，二甲雙胍更易引起PCOS患者腹瀉，而GLP-1受體激動劑則更易引起患者惡心。二甲雙胍所致腹瀉可能與其延緩腸道葡萄糖吸收有關。GLP-1受體激動劑所致惡心則與其抑制食欲、延緩胃排空有關。本Meta分析所納入研究表明，兩種藥物引起的胃腸道不良反應多發生于用藥初期，癥狀較輕且絕大多數能夠自行緩解。所納入4項RCT[10-13]顯示，GLP-1受體激動劑導致患者頭痛，但其發生原因尚不明確。

本Meta分析尚存在一定局限性：①本Meta分析僅納入10項RCT且樣本量較小。②所納入研究均未實施分配隱藏，且其中5項研究明確寫明未實施盲法。③各研究間藥物干預劑量、療程不盡相同，可能增大臨床異質性。

綜上所述，GLP-1受體激動劑在降低PCOS患者BMI、腹圍以及對抗胰島素抵抗方面明顯優于二甲雙胍，但更易導致患者惡心、頭痛等不良反應。受納入研究局限性的影響，本Meta分析結論尚需更多高質量、大樣本量RCT加以驗證。