磁共振成像對帕金森病診斷價值的研究進展

但佳惠，王相明，張月輝

(1.川北醫學院，四川 南充 637000；2.攀枝花市中心醫院 神經內科，四川 攀枝花 617000)

帕金森病(Parkinson's disease, PD)好發于中老年人，并隨著年齡的增長患病率逐漸上升，在我國65歲的人群中其總體患病率約為1 700/10萬人[1]。目前對于PD的診斷主要依靠典型的運動癥狀、體征以及對多巴胺類藥物的反應，尚缺乏客觀的診斷依據，診斷準確率較低。據報道，目前以病理結果為金標準的診斷性實驗中，接受培訓的運動障礙專家對PD的初始診斷準確率為79.6%，經過時間隨訪和對藥物反應的精確診斷后準確性可達83.9%，但目前對早期缺乏典型臨床表現的PD病例的準確率卻很低[2-3]。近年來隨著核磁共振成像(MRI)研究應用于PD，使大腦結構和功能的變化可視化，MRI技術能夠檢測到PD患者中腦核團體積，黑質相位值，腦鐵沉積異常分布，白質束的完整性，以及其他功能和結構異常，有研究顯示在PD的早期階段就對PD患者采取干預治療，可延緩疾病進展，改善患者預后，尋找到旨在延遲或預防進展的疾病修飾療法可能是目前治療PD最有益的方法[4]。但目前臨床上確診的PD患者多數已經處于疾病中晚期(即臨床階段)，錯過了早期治療的機會，因此在PD發展到晚期之前就將其診斷明確，為適合人群提供早期疾病修飾療法，將使PD的治療向前邁進一大步[4-5]。本文對近年來報道較多的幾個MRI序列對PD患者診斷進展綜述。

1 彌散張量成像

彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)是在彌散加權成像(diffusion weijhted imaging, DWI)上延伸出來的一種新型MRI序列，是一種體內跟蹤技術，其測量主要指標有平均擴散分數(mean diffusion fraction, MD)和各向異性分數(fractional anisotropy, FA)。DTI主要用于研究腦內白質成像，在大腦中水分子傾向于優先沿著結構完整的白質束方向移動，隨著白質束的損傷，水的方向性運動減少，FA值減少，MD值增大，可以間接用于評估腦白質微觀結構的完整性[5]。

基于PD患者早期病理表現特點，研究者就利用DTI在體內跟蹤水分子的運動特性，間接觀察在疾病早期PD患者嗅區及黑質結構完整性。目前許多關于DTI對PD患者黑質成像的研究都提示FA值的降低可以成為早期診斷PD患者的潛在標志物[6-8]，但是，也有研究者認為DTI用于區分早期PD和健康人的能力有限[9]，有些研究是基于黑質整體或雙側FA值進行研究[10-11]，有些研究則將黑質進行具體分區(頭側，尾側，腹側)或只研究單側FA值[7, 12-13]，故導致結論爭議較大。在尸檢中研究表明，多巴胺能細胞的損失主要發生在致密部的腹外側部和尾側部，而正常的衰老則影響了致密部背內側的細胞[14]。這可能是使研究結果不一致的原因之一。

研究發現PD患者前嗅覺結構的FA值較正常人群對應區域明顯降低[11, 15-16]，但這些研究都沒有發現嗅區影像學變化與黑質變化的先后順序。部分PD患者嗅覺減退在出現癥狀之前，但患者大都是出現運動癥狀之后才就診，故嗅覺結構的FA值對早期PD患者診斷價值不大。但將嗅覺測試分數結合嗅覺結構的FA值，可能有助于PD患者早期診斷。

2 磁敏感成像

磁敏感成像(susceptibility weighted imaging, SWI)是以T2*加權梯度回波序列作為基礎，根據人體各組織間的磁敏感性差異提供圖像對比增強，可同時獲得磁矩圖像和相位圖像。鐵為順磁性物質在SWI相位圖上表現為低信號或等信號。Manova等[17]首次將SWI用于中腦的不同結構之間進行系統的分析和定量研究，發現紅核和黑質的鐵沉積會引起的組織易感性的改變，在SWI上表現為相應區域相位的減少。研究表明在PD患者早期黑質鐵沉積就較明顯[18]，這為SWI診斷PD提供了可能。目前研究證實黑質，紅核信號值在PD的早期就會有降低，而其他感興趣區的信號值改變意見不一[19-20]。隨著MRI分辨率的提高，在影像圖像上能夠更清晰地觀察到黑質的解剖結構，從而提出對黑質小體-1的研究。健康人的黑質小體-1在組織學結果顯示酪氨酸羥化酶高，神經黑色素含量高，鈣結合蛋白含量低，黑質小體-1是一種鈣結合蛋白陰性的、低鐵的、高信號的區域，與周圍的富鐵區和低密度的黑質形成對比[21]， Schwarz等[22]利用高分辨率SWI可觀察健康人群中黑質小體-1，在圖像上顯示為“燕尾征”，而PD患者這一現象消失，根據黑質小體-1存在與否來診斷PD患者的敏感性高達100%，特異性為95%。近期許多學者也致力于研究PD患者黑質小體-1這一特性，也得到了一致結論[23-25]。一項Meta分析也肯定了這一影像標志物在PD診斷中的價值[26]。目前臨床將SWI用于診斷PD的應用有限，尚未達成統一標準。影像學評估黑質小體-1信號減低主要靠影像醫生的主觀判斷，尚無客觀數值的界定，可能目前應用不廣泛的原因。

有研究表明，健康人體中血清銅藍蛋白可以維持銅、鐵離子的穩態、氧化鐵酶活性，阻止自由基形成等功能[27-28]，在神經退行性疾病中可能具有保護作用，但具體機制尚不清楚，血清銅藍蛋白水平的降低是PD的危險因素之一，與PD患者大腦鐵的沉積密切相關[29]。在同一PD患者中同時測定其血清銅藍蛋白濃度與黑質SWI相位值，發現血清銅藍蛋白水平降低會加劇PD患者黑質的鐵沉積[30-31]，銅藍蛋白濃度與黑質相位值之間具有很強的相關性[32]。一方面為研究銅藍蛋白在體內的生理作用以及與腦鐵沉積之間的關系提供客觀證據支持，另一方面也為今后診斷PD提供了新的方向，將生物標記物與影像標記物相結合可望提高對PD的診斷價值。

臨床上由于非典型帕金森綜合征(atypical Parkinson's syndrome, APD)與PD有著很多相似的臨床癥狀與體征，給臨床醫生的診斷帶來許多困難，可以根據腦鐵沉積在神經退行性疾病中不同的模式為依據，利用在SWI成像的差異用于鑒別PD與APD患者[33]。根據不同核團相位值的變化：PD黑質相位值較健康對照組明顯降低，且與病情嚴重程度相關，以及黑質背外側高信號消失[34]。多系統萎縮其主要表現為殼核低信號，主要位于殼核下內層區，并且進一步研究發現殼核信號強度從后外側到前內側呈上升趨勢，這對診斷MSA-P型患者具有高度特異性[35]。進行性核上麻痹患者相位值的改變主要位于紅核和齒狀核[36]。目前我們對PD中腦鐵沉積的研究主要還停留在定性階段，在區分健康人與PD患者之間有很好的敏感性和特異性，但是目前腦鐵含量與病程或疾病嚴重程度之間是否具有相關性還需要進一步的研究去證實，新的磁共振序列定量磁敏感成像(quantitative susceptibility mapping，QSM)是一種能夠定量反映鐵沉積的成像技術，讓腦內鐵含量的定量研究成為可能[37-39]，為確定腦鐵含量在正常人與PD患者之間的界值成為可能，讓PD的診斷更加客觀和準確。

3 神經黑色素成像

神經黑色素是褐色或黑色的不溶性色素，在大腦中主要分布在黑質致密部的多巴胺能神經元、藍斑的去甲腎上腺素能神經元、延髓的腹外側網狀結構和孤束核中[40]。在PD患者中，腦內鐵處于超負荷狀態，此時的鐵與神經黑色素中的低親和力位點結合，促進自身氧化還原反應而損傷周圍細胞[41-42]。隨著年齡的增加，腦內神經黑色素神經元逐漸減少，PD作為一種神經退行性疾病，其神經黑色素的減少較正常衰老更加明顯[43]，神經黑色素成像用于檢測腦內特定區域神經元含量及相關腦區體積測量可以成為診斷PD的一種影像標志。

目前利用神經黑色素成像(neuromelanin-sensitive MRI, NM-MRI)研究PD患者黑質和藍斑的信號丟失以及體積變化。在PD患者中黑質NM-MRI成像評估黑質體積及信號值，對診斷PD患者和評估病情嚴重程度有很好的輔助作用。在一項設計14例PD患者的自身對照試驗中，平均隨訪時間為2.3年左右，隨訪后黑質致密部面積較第一次成像時明顯減少，NM-MRI對PD患者黑質成像是一種隨病程進展而變化的影像標志物[44]。與同年的一項前瞻性，多中心的自身對照試驗中報告的結果一致[45]。有研究人員分別選入早期和晚期的PD患者進行相關測量，發現晚期患者黑質體積減少及信號值較早期丟失更多[46]，提示NM-MRI成像中黑質體積及信號值降低可能成為一種評估病程進展的標志。Gabriel研究顯示NM-MRI成像中黑質體積減少可以很好區分出PD患者和健康人，但是卻沒有發現不同病程階段患者黑質寬度之間的差異[47]。由于以上研究涉及樣本量較少，沒有考慮年齡、藥物治療等對腦內神經黑色素含量的影響，可能是引起研究結果差異的原因。

藍斑中的去甲腎上腺素能神經元也含有大量神經黑色素。許多研究結果顯示藍斑體積及信號值降低是PD早期的一個標志[48-50]。由于PD患者的非運動的癥狀可以在前驅階段出現，甚至貫穿整個病程。研究者進一步研究了PD患者的非運動癥狀與藍斑之間的關系。研究顯示藍斑信號強度的減少與睡眠中出現肌張力異常相關，且PD合并快動眼期睡眠障礙(RBD)的患者藍斑信號值降低較其他組更加明顯[50-51]。RBD是PD很強的危險因素之一，早于運動癥狀之前發生。NM-MRI對早期PD診斷價值還需大宗隊列研究證實，目前對早期特別是伴有RBD的早期PD患者診斷有一定參考價值。

4 MRI常規序列

目前許多研究已經表明常規MRI在早期PD中未見明顯異常，但是最早將MRI技術應用于PD患者腦部成像就是以常規MRI序列為開端。基于PD的病理過程多累及黑質，許多研究則致力于探究MRI上黑質體積的變化。Duguid等[52]首次將MRI技術用于診斷PD，發現 PD患者黑質致密部寬度較健康者變窄，并提出MRI技術有望成為PD的診斷工具，近期馬昕欣等[53]對PD患者基底節核團體積的磁共振研究發現，早期PD患者即出現殼核和蒼白球的萎縮，后期尾狀核也出現萎縮，提示MRI對基底節核團體積的測量對PD病情監測具有一定的意義。通過對PD患者與健康人群的磁共振研究發現，在T2加權成像上無法觀測到PD患者黑質體積的變化[54]，對PD患者的黑質進行研究，也沒有發現體積變化，但確定了黑質的R2*橫向弛豫率增加[10]，與Rossi等[20]研究結論一致。黑質的體積通常是通過人工分割來測量的，關于PD患者黑質體積變化這一說法還未達成一致，有的學者認為黑質體積是減少的，有的認為體積暫沒有變化[55]。基于PD是與年齡相關的神經退行性疾病，認為黑質致密部寬度是與年齡相關的，則以年齡為標準進行分組，發現在70歲以下人群中，PD患者黑質致密部寬度較正常人明顯縮小，而在70歲以上人群中未見明顯差異[56]，提示在老年人群中常規MRI序列無法辨別黑質體積的減少是年齡還是疾病造成。然而也有研究顯示隨著病情進展，黑質以及基底節核團體積進行性萎縮[53, 57]，以上得出不同結論的原因有以下幾點：首先研究對象體積小，采用人工測量勾勒感興趣區誤差大，其次，納入研究的患者可能由于年齡以及處于PD不同病程階段的差異，常規MRI序列空間分辨率低，在MRI上顯示邊界不清，當處于病程早期體積只發生微小差異時MRI并不能發現不同，進而也指出了MRI在PD早期診斷中的局限性。目前常規MRI序列主要用于PD的鑒別診斷。

MRI因其無創性，可重復性，價格適中等優點，在臨床上廣泛應用于研究神經系統疾病。功能MRI不僅可以為診斷PD提供客觀依據，而且對于研究疾病發病機制，神經解剖學，病理生理過程，判斷預后等方面都有重大貢獻。在今后研究PD中具有不可撼動的地位。