制藥企業GMP有效執行的探討

文/汪達

當前，隨著我國GMP法規與國際標準接軌，藥品生產質量管理水平得到了很大的提升——但需要清醒地認識到，GMP在推行過程中仍然存在質量管理理念還有待加強、沒有形成質量文化、技術方面還存在墨守成規，以及內部管理缺少有效的檢查和監督等諸多問題。本文從寫你所做、做你所寫、記你所做和改你所錯4個方面論述GMP執行過程中可能遇到的主要問題，總結提出相應的改善措施，以促進GMP法規在制藥企業更加有效地執行。

自1999年開始從國家層面在藥品生產領域強制推行藥品生產質量管理規范（GMP）至今已有22年，2011年3月1日起執行新版GMP（2010年修訂版）已有10年。我國GMP法規已與國際標準歐盟GMP接軌，使得我國藥品生產質量管理水平得到了很大的提升，但需要清醒地認識到，GMP在推行過程中仍然存在質量管理理念還有待加強、沒有形成質量文化、技術方面還存在墨守成規，以及內部管理缺少有效的檢查和監督等諸多問題。本文通過分析探討GMP執行過程中可能遇到的主要問題，總結提出相應的改善措施，以促進GMP法規在制藥企業更加有效地執行。

什么是GMP

圖1 GMP概念理解

GMP的中文名稱是藥品生產質量管理規范，是質量管理體系的一部分，可以將GMP的概念理解為：寫你所做，做你所寫，記你所做，改你所錯(如圖1所示)?！皩懩闼觥?，統籌布局建立執行標準；“做你所寫”，照章辦事強調不折不扣執行標準；“記你所做”，數據完整以便追溯檢查；“改你所錯”，總結提升不斷修正改進。GMP的執行也是從建立標準、執行標準、形成記錄到改進標準之后再到建立標準的循環過程，在實踐過程當中使自身質量管理水平得到有效提升。

執行GMP可能存在的主要問題及分析

寫你所做

（1）文件體系抄襲套用，未結合企業實際情況及最新法規要求。

（2）當崗位實際操作與文件體系規定不一致時，未及時修訂。

（3）管理人員起草編寫文件時，崗位操作人員未參與文件編寫及修訂，以致文件規定與實際情況脫節。

（4）文件審核把關不嚴，部分文件本身不具備可操作性。

GMP檢查缺陷舉例：公司未按照計算機化系統驗證與確認及驗證附錄要求，開展相關培訓、文件制定及實施工作。

GMP（2010年修訂版）第八章對文件管理方面作了詳細規定。公司GMP文件系統編寫體現了管理層合法依規意識和技術團隊的技術管理水平，好的SOP文件必須滿足5W1H要求（如圖2所示）。文件是確保信息有效傳遞和管理的工具，從高層重視提供資源，營造合規質量文化，再到全員統一思想，結合實際討論達成共識、關注法規和標準及時更新文件系統，進而調動一線員工積極參與，不斷檢查糾正，在制度層面對體系進行風險管理，最終做好GMP有效執行方面的頂層設計。

做你所寫

（1）文件執行前未進行實質培訓，或未評價培訓效果，未確認實操能力。

（2）崗位操作過程中不關注文件，由管理人員現場指揮替代。

（3）崗位所需文件不便取閱或未發放。

（4）崗位操作人員未真正理解文件并未按文件要求逐條執行。

GMP檢查缺陷舉例：文件的批準、復制、分發、銷毀未按規程進行管理，無復制、分發、替換或銷毀記錄，《原輔料供貨商代號表》無文件編號、未經質量部門批準，生產部門提供了兩個版本的《地巴唑片工藝規程》，其中舊版（STP-GY-016-R00）已失效，現行版（STP-GY-016-R01）未受控。

GMP第184條規定：所有藥品的生產和包裝均應當按照批準的工藝規程和操作規程進行操作并有相關記錄[2]。遵照規程操作是每個員工的基本素養和要求。管理人員要深入生產一線了解文件系統的執行情況，定期開展文件規定與執行情況一致性的檢查，關注一線員工對文件內涵理解情況，這也是對質量管理體系運行有效性的檢驗和監督。

記你所做

（1）人員未行成及時準確完整填寫記錄的習慣,數據完整性存在問題。

（2）記錄設計存在缺陷，不方便填寫，未合并重復事項。

（3）提前寫記錄及事后補記錄。

（4）記錄填寫的方式不統一，歸檔之前未嚴格審核，歸檔之后不便查閱。

GMP檢查缺陷舉例：檢驗記錄涉嫌造假，儀器使用日志不真實。在該企業液相工作站打印出的精制冠心片藥粉液相色譜圖，批號為20130301、20140501、20140801、20140802、20150901樣品液相色譜圖高度一致，涉嫌一圖多用的數據完整性問題。

記錄是GMP執行留下的證據。GMP要求記錄要做到及時、準確、真實、完整和按規定修改，這需要通過檢查和培訓對企業員工進行引導。記錄的設計在符合法規要求的同時要簡潔優化，避免重復填寫。為避免填寫過多文字性內容，應多采用固化內容之后進行勾選。另外定期歸檔記錄時要審核檢查，及時糾正日常工作當中存在的問題。

改你所錯

（1）文件執行與記錄填寫的錯誤重復出現，未落實整改。

（2）長期存在的問題，未找到根本原因并制定解決措施。

（3）檢查監督未全面覆蓋并有效落實。

（4）管理人員未真正認識到質量管理過程中存在的失誤。

（5）對發生的變更未進行變更控制，使風險增大。

圖2 編寫SOP的要求[1]

GMP檢查缺陷舉例：胞磷膽堿鈉注射液質量標準（含量測定）項下要求進樣量為10μL，實際操作進樣量為20μL，企業未啟動偏差調查，而是將原始檢驗記錄中高效液相色譜圖的進樣量手工修改為10μL，且企業審核未發現該問題。

有的企業稱其企業管理體系運行良好，沒有偏差也沒有變更，甚至有的管理者對指出其管理職責內存在的問題比較抵觸，不能以良好的心態接受并進行更正。這極不可取，對于反復出現的較高風險偏差，一定要組織技術人員專題討論攻關，采取適宜的糾正和預防措施進行管控。

改善方法探討

每個公司都有不同的組織架構與管理流程，但GMP管理實質是相通的，人員是軟硬件結合實施的主體，是工作質量的決定者。GMP執行首先要考慮加強人員和內部體系管理，改善方法建議如下：

決策層樹立正確導向，營造企業自律氛圍

公司決策層是企業發展的掌舵者，也是各項措施落實情況的監督檢查者。GMP（2010年修訂版）第4條規定：企業應當堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。這個導向一定要正確，制藥企業必須嚴守誠實守信的底線，任何時候不能突破。企業決策層要知法、懂法、用法，意識和理念要隨著GMP發展而更新，在企業營造嚴格自律遵守法律法規的氛圍，重認證輕管理、重硬件輕軟件、重效益輕人才“三重三輕”的思想觀念一定要轉變[3]，在內部管理上層層落實責任制，讓各種有限的資源得到合理的分配應用。各級管理人員不能出現只報喜不報憂，管理人員的職責應像漏斗，而不是過濾器，實事求是地傳遞信息才能讓大的風險得到及時管控。

關注質量體系有效性，重視技術團隊建設

1998版GMP更關注符合性，2010版GMP更關注有效性，我們要認識到符合不一定有效，在執行GMP的過程中，很多藥廠往往是法規要求有的文件都有，但是未在實際當中運用并形成實效[4]。文件是企業的行為準則，首先要組建技術過硬的團隊，結合公司實際情況，把文件體系建立好，需重點考慮內容合規性、格式術語統一性、可操作性、與實際一致性、引用唯一性、流程簡捷，以及全員參與等編寫原則，文件體系的編寫情況體現技術團隊的技術實力與管理水平，也是體系有效性的基本保障，與藥品的質量直接關聯。

在技術團隊管理方面，應建立制度使組織利益與個人利益相融合，如果組織目標的實現與個人的利益關系不大,就很難把組織目標與個人目標結合在一起[5]。核心技術人員管理是企業管理的關鍵，吸引并尊重高層管理人員并給予較高的福利待遇，可以在企業實行職業技術等級考評，建立良好的班組文化精益管理；不同部門管理人員應進行階段性換崗學習、實行質量考核制度等，強化責任意識，完善監督檢查；不同員工應有差異化的管理，與工資福利績效考核掛勾。管理人員既要有良好的工作規劃，也要深入一線進行檢查監督，檢查計劃的落實情況和文件要求的執行情況，發現實際存在的問題并及時組織解決。

深刻理解產品風險管控，深入調查研究科學決策

制藥企業對產品生產、儲存、運輸、使用全過程進行風險管控，先進行正確的風險識別，從而決定正確的風險管控措施。必須及時全面查找出產品高風險事項，對那些發生頻次高、較難發現、后果嚴重的事項實施重點風險控制精準管理，分析和研究相關數據，制定相應的CAPA措施。

科學運用質量工具，為GMP有效執行提供保障，不能將風險管理只是簡單地運用風險管理工具撰寫出風險評估報告，而是要基于團隊經驗和對產品質量、工藝的深刻理解和執行情況，撰寫風險評估報告。作決策前一定要開展風險評估，使決策更科學合理和具有可操作性。

重視偏差管理不斷改進，鼓勵因地制宜不斷創新

任何偏離程序和標準的情況均應納入偏差管理，偏差管理是GMP執行過程中重要的環節，其作為一種發現問題、分析問題、解決問題并持續改進質量管理體系的有效手段，對提升質量管理理念、提高質量改進的執行力具有重要意義[6]。如果想真正提升企業的執行水平，就要認真關注每一個異常，組成多專業團隊人員一起去認真分析，不斷尋找癥結所在，從根本上解決問題，這是提升GMP管理及執行水平最有效的途徑。

根據企業的實際情況，不斷創新管理方式，才能適應法規環境的不斷變化。例如， 創新檢查方式，在企業內部實行飛行檢查、突擊檢查等，在檢查中融入新的檢查手段，采用橫向拉網、縱向突破的檢查方式[7]，使GMP進入常態化管理；創新培訓方式，充分利用網絡資源進行移動課堂培訓和考核，達到系統性拓寬知識面的目的，使優秀的技術人員進行深入學習從而獲得提升。

GMP的有效執行沒有句號，只有逗號。制藥企業要在滿足法規要求的同時，結合實際情況努力提升執行效率和藥品質量。制藥人要始終不忘藥品生產質量管理治病救人的初心，牢記全心全意為人民服務的使命，不斷探索共同推動醫藥行業更加合規有序、平穩健康地發展。