疫苗原材料的生產(chǎn)將會(huì)走向何方？

文/ Anke Geipel-Kern

Biontech、Moderna和Curevac三家公司紛紛把目光投向了新型mRNA疫苗——不僅設(shè)備制造商可以從中受益，那些生產(chǎn)重要疫苗原材料（即質(zhì)粒和脂質(zhì)納米顆粒）的制造商，也正在乘勢(shì)而上。世界各地都在為保障疫苗的生產(chǎn)而投資建廠(chǎng)。

目前，這些公司把所有的注意力都放到了提高Covid-19疫苗的生產(chǎn)能力上。Biontech已經(jīng)與Novartis、Baxter以及Rentschler成為了合作伙伴，不久后還將與法蘭克福的GSK開(kāi)展合作。此外，Moderna也與Lonza和Recipharm形成了強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，Curevac則與Rentschler和Wacker展開(kāi)了合作。他們已經(jīng)對(duì)誰(shuí)來(lái)生產(chǎn)、為誰(shuí)生產(chǎn)和生產(chǎn)多少等諸多事項(xiàng)進(jìn)行了細(xì)致的劃分。

第一支疫苗所帶來(lái)的喜悅正在褪去，現(xiàn)在需要的是生產(chǎn)能力

沒(méi)有原材料的供給，工廠(chǎng)里的反應(yīng)器、制袋機(jī)和無(wú)菌灌裝機(jī)也只能作為擺設(shè)。為此，疫苗生產(chǎn)商正在努力地搭建穩(wěn)定且功能強(qiáng)大的供應(yīng)鏈。確保供應(yīng)鏈的安全性已經(jīng)成為其工作的重中之重。漢諾威醫(yī)科大學(xué)的免疫學(xué)家Reinhold F?rster在接受Deutschlandfunk采訪(fǎng)時(shí)曾預(yù)測(cè)，如果人們每年都進(jìn)行一次疫苗接種，那么在接下來(lái)的幾年會(huì)面臨這樣一個(gè)情況，生產(chǎn)疫苗制劑所需的質(zhì)粒DNA、RNA聚合酶、限制性?xún)?nèi)切酶和脂質(zhì)納米顆粒將會(huì)供不應(yīng)求。目前各大公司正在大規(guī)模地生產(chǎn)兩種mRNA疫苗，然而現(xiàn)實(shí)狀況卻著實(shí)令人擔(dān)憂(yōu)，原材料的稀缺導(dǎo)致供給出現(xiàn)困難。

質(zhì)粒DNA的生產(chǎn)現(xiàn)狀

質(zhì)粒DNA作為重要的原材料之一，其緊缺程度可想而知。環(huán)狀基因片段可以充當(dāng)mRNA鏈的裝配模板，該鏈攜帶有突刺蛋白基因編碼。每一批疫苗生產(chǎn)都與一個(gè)新的模板一一對(duì)應(yīng)，也就是說(shuō)，未來(lái)將會(huì)需要大量的環(huán)狀DNA分子。

生產(chǎn)質(zhì)粒DNA的市場(chǎng)領(lǐng)導(dǎo)者Aldevron曾進(jìn)行過(guò)測(cè)算：若要生產(chǎn)10億劑Covid-19 mRNA疫苗，則要占用全球一半以上的質(zhì)粒DNA生產(chǎn)能力。Aldevron的總部位于北達(dá)科他州的法戈，是現(xiàn)如今全球最大的質(zhì)粒生產(chǎn)工廠(chǎng)。該公司稱(chēng)，2021年其產(chǎn)能將增加10倍。

與Aldevron總部龐大的廠(chǎng)區(qū)及令人印象深刻的玻璃建筑群相比，其位于比勒費(fèi)爾德的質(zhì)粒工廠(chǎng)則顯得格外樸素。然而，自Covid-19大流行以來(lái)，該公司聲名鵲起。面對(duì)如此巨大的質(zhì)粒需求，公司首席執(zhí)行官M(fèi)artin Schleef有了擴(kuò)大生產(chǎn)的想法。他想在幾個(gè)月內(nèi)，更確切地說(shuō)是在2021年的夏天前，建立一個(gè)高性能的DNA生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室。通過(guò)采用模塊化結(jié)構(gòu)，預(yù)制的實(shí)驗(yàn)室部件能夠在短時(shí)間內(nèi)組裝到生產(chǎn)單元中，然后就可以在這里進(jìn)行質(zhì)粒DNA的發(fā)酵、提取和純化，以及培養(yǎng)基的制備和儲(chǔ)存。

2020年，AGC Biologics在位于海德堡的工廠(chǎng)擴(kuò)建了pDNA卓越中心。截至目前，該中心已經(jīng)無(wú)法負(fù)荷龐大的訂單。為此，AGC Biologics將投資100萬(wàn)歐元用于擴(kuò)建實(shí)驗(yàn)室，以推動(dòng)高通量技術(shù)和“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”工藝過(guò)程的發(fā)展。AGC Biologics首席執(zhí)行官Patricio Massera表示，滿(mǎn)足對(duì)質(zhì)粒DNA產(chǎn)品不斷增長(zhǎng)的需求是當(dāng)前的首要任務(wù)。

Novartis也同樣投入了大量資金用于擴(kuò)建其位于奧地利的Kundl工廠(chǎng)。這家瑞士公司投資了1570萬(wàn)美元，新建了一家生產(chǎn)質(zhì)粒DNA的工廠(chǎng)。該工廠(chǎng)已于2020年11月投入使用。到2022年年中，Novartis還將再投資470萬(wàn)美元，建造另外一處生產(chǎn)mRNA的工廠(chǎng)。在這個(gè)工廠(chǎng)里將生產(chǎn)Biontech的疫苗。

馬爾堡Biontech生產(chǎn)設(shè)施，這里是合成mRNA有效成分的地方

與Curevac合作的合同制造商Wacker Biosolutions最近也擴(kuò)充了質(zhì)粒生產(chǎn)的能力。Genopsis不僅把質(zhì)粒技術(shù)帶到了工廠(chǎng)，還使Wacker在重要的美國(guó)生物制藥產(chǎn)品市場(chǎng)中占有了一席之地。

LNP的生產(chǎn)瓶頸

并非每個(gè)公司都具備配制mRNA疫苗的專(zhuān)業(yè)能力。當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)配制方法是將其封裝在脂質(zhì)納米顆粒（簡(jiǎn)稱(chēng)LNP）制成的外殼中，即使用受控混合工藝將RNA封裝在脂質(zhì)殼中。該脂質(zhì)殼能讓有效成分滲入人體細(xì)胞中。微流體混合器常用于生產(chǎn)LNP，其原理是在對(duì)流的微通道中將含有RNA的水流與含有幾種脂質(zhì)成分的乙醇流混合在一起。一些德國(guó)公司在此領(lǐng)域非常活躍，例如，柏林實(shí)驗(yàn)室專(zhuān)家Knauer開(kāi)發(fā)的LNP-Skid，其技術(shù)核心是內(nèi)部噴射混合技術(shù)。它可以通過(guò)Numbering up擴(kuò)大其工業(yè)生產(chǎn)的規(guī)模。

在加拿大的溫哥華，有很多基因治療藥物遞送系統(tǒng)開(kāi)發(fā)公司。那里除了有為Biontech和Moderna疫苗開(kāi)發(fā)做出貢獻(xiàn)的Acuitas Therapeutics之外，還有許多RNA和DNA制劑公司。2016年，Evonik在這里收購(gòu)了Transferra Nanosciences，并因此獲得了脂質(zhì)體制劑技術(shù)方面的專(zhuān)業(yè)能力。現(xiàn)在看來(lái)，這無(wú)疑是明智之舉，這次收購(gòu)使Evonik一躍成為了搶手的開(kāi)發(fā)新型疫苗配方的合作伙伴。

這家特殊化學(xué)品公司在其網(wǎng)站上寫(xiě)道，Evonik作為少數(shù)的基因治療開(kāi)發(fā)伙伴之一，在過(guò)去幾年中參與了各個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域的100多個(gè)項(xiàng)目。Evonik目前正在擴(kuò)大其在哈瑙和多森海姆的脂質(zhì)生產(chǎn)能力。作為與Biontech合作的一部分，Evonik最早將于2021年下半年在這些地方正式進(jìn)行產(chǎn)品量產(chǎn)。

自2021年年初以來(lái)，Merck一直在努力擴(kuò)大脂質(zhì)產(chǎn)能，因?yàn)锽iontech將在2021年年底開(kāi)始為疫苗配方提供脂質(zhì)。

對(duì)于美因茨疫苗生產(chǎn)商和所有民眾而言，這意味著更加安全穩(wěn)定的疫苗供應(yīng)。這樣一來(lái)，疫苗生產(chǎn)將能達(dá)到目標(biāo)劑量，并在與歐盟達(dá)成的協(xié)議時(shí)間內(nèi)運(yùn)往疫苗接種中心。