從工程學(xué)角度看干粉吸入劑的制造

以干粉吸入劑（DPI）形式生產(chǎn)藥品時——必須考慮工業(yè)制造和過程優(yōu)化，以及獲得可靠的控制方法。精確的微劑量、在線稱重檢測控制、隔離措施以及給藥裝置組裝的簡便性都是需要面對的重要問題。

憑借其豐富的專業(yè)知識，IMA伊馬集團(tuán)（簡稱IMA伊馬）可以為DPI處理和膠囊充填提供先進(jìn)的解決方案，包括：單個膠囊填充前后直接在線檢重、無需機(jī)械粉末壓縮改氣道攝入、精準(zhǔn)微劑量和自動反饋調(diào)節(jié)。本文將探討通過計量管技術(shù)實(shí)現(xiàn)小劑量DPI的最佳工藝參數(shù)。研究結(jié)果表明使用計量管技術(shù)處理DPI的主要優(yōu)勢在于可以精確調(diào)節(jié)計量管，無需壓縮或抽吸粉末。保持膠囊內(nèi)粉末的自由流動特性，可以確保在刺穿膠囊時粉末可以釋放到吸入器中，從而更好地控制DPI的給藥劑量以及排出劑量的細(xì)顆粒自由流動性。

實(shí)現(xiàn)吸入器小劑量干粉的最佳充填和控制的關(guān)鍵是將計量管技術(shù)與直接在線稱重凈重檢測控制相結(jié)合。現(xiàn)在，這種方式已在工業(yè)規(guī)模的膠囊充填機(jī)上實(shí)現(xiàn)。

1948年，第一臺商用干粉吸入裝置投放市場。依照現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)時的首創(chuàng)技術(shù)已經(jīng)過時：由深呼吸引發(fā)微球撞擊裝有粉末的藥匣，繼而將粉末搖晃到氣流中。從那時起，藥品市場的變化和監(jiān)管壓力推動了DPI的創(chuàng)新。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，世界范圍內(nèi)約有3億人患有哮喘，2.4億人患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）。就全球而言，DPI治療占據(jù)整個哮喘/COPD市場的50%份額。

圖1 100% 在線檢測凈重稱重單元

以服用DPI藥物的患者為中心的最新研究表明，人們期待該技術(shù)發(fā)展得更加成熟。患者和呼吸科醫(yī)師越來越注重藥品使用的便利性和易操作性，更加青睞緊湊設(shè)計。DPI在給藥的穩(wěn)定性和高效性方面已經(jīng)非常突出，新穎的設(shè)計能夠克服來自成本、合規(guī)性和安全性方面的挑戰(zhàn)。DPI的一些關(guān)鍵性能特點(diǎn)與劑量輸送、細(xì)顆粒含量以及不同氣流下性能水平有關(guān)。這些特性因粉末配方的不同而有所差異，因此需要對裝置、配方，或?qū)烧呓M合進(jìn)行微調(diào)才能獲得最佳性能。微量DPI使這一挑戰(zhàn)達(dá)到了極限。IMA伊馬利用廣泛的專業(yè)知識為DPI的生產(chǎn)和組裝提供了先進(jìn)的解決方案。

案例研究

這是IMA伊馬與勃林格殷格翰這兩家全球領(lǐng)先公司之間的合作，旨在為噻托溴銨思力華?的可靠高效生產(chǎn)提供最佳解決方案。

研究目的是為探究5.5 mg粉末混合物（含噻托銨和乳糖載體）計量的最佳工藝參數(shù)。勃林格殷格翰首先在各種不同型號的膠囊充填機(jī)上進(jìn)行生產(chǎn)，然后使用配有100%在線稱重凈重檢測系統(tǒng)的IMA伊馬Adapta 100型膠囊充填機(jī)進(jìn)行優(yōu)化（如圖1和圖2所示）。

本案例分析的要素為：

●乳糖載體和噻托銨API的混合物系勃林格殷格翰（德國）公司在售產(chǎn)品Spiriva?。

●Adapta 100型膠囊充填機(jī)（意大利IMA伊馬集團(tuán)生產(chǎn)）是一款用于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的膠囊充填機(jī)。采用計量針技術(shù)，配有重量解析度<0.01 mg的100%在線稱重凈重檢測系統(tǒng)。

研究方法

該研究的第一步由勃林格殷格翰實(shí)施。測試多臺膠囊充填機(jī)的性能，通過采用不同的加工技術(shù)（連續(xù)式和間歇式運(yùn)動）、不同的計量系統(tǒng)（計量針或真空轉(zhuǎn)鼓式充填）以及不同的計量控制系統(tǒng)（電容式傳感器和重力檢重彈性體）進(jìn)行參數(shù)比較。得出的結(jié)論是：除非對其他功能（如重力檢重）有需要，否則加工技術(shù)不會對性能產(chǎn)生直接影響。與轉(zhuǎn)鼓式充填相比，計量針成為首選的計量方式，原因如下：

●可對料腔進(jìn)行有效的填充。轉(zhuǎn)鼓式充填裝置依靠重力填充腔室（低效且難以控制）和真空（因粉末內(nèi)空氣遵循優(yōu)先路徑原則會形成“鼠洞”，且濾網(wǎng)會很快堵塞）。

●由于微粉的粘聚性和計量管的極細(xì)直徑，計量管可將微粉很好地保留在計量管中，總批次（T）和每個計量管的稱重統(tǒng)計數(shù)據(jù)如圖3所示。在這一過程中，IMA伊馬使用了獲得專利的注射器。而真空轉(zhuǎn)鼓式充填裝置依靠真空將粉末保持在腔室中，吸出細(xì)小顆粒，這樣會造成大量的產(chǎn)品損失以及頻繁停機(jī)。

●平均重量以目標(biāo)重量為中心。每個計量管的腔室高度可精確設(shè)置并單獨(dú)調(diào)整。

該研究的第二步由IMA伊馬和勃林格殷格翰共同實(shí)施。

圖2 IMA 伊馬ADAPTA 100膠囊充填機(jī)

預(yù)運(yùn)行之后，兩家公司對整個過程進(jìn)行了詳細(xì)的分析和研究。他們利用各自的優(yōu)勢資源專門開展機(jī)械設(shè)計，進(jìn)行統(tǒng)計和數(shù)學(xué)分析以及軟件開發(fā)。

在IMA伊馬工廠，針對配有100%在線稱重凈重檢測控制系統(tǒng)的Adapta膠囊充填機(jī)進(jìn)行了幾項(xiàng)測試，均遵循了圖4所示的過程分析。圖5所示為在裝有100%在線稱重凈重檢測系統(tǒng)的Adapta 100膠囊充填機(jī)上使用空膠囊進(jìn)行測試。

預(yù)運(yùn)行結(jié)果表明，Adapta膠囊充填機(jī)完全能夠處理Spiriva?膠囊，計量管定量給藥方式可以充分滿足產(chǎn)品需求。勃林格殷格翰與IMA伊馬的合作找到了適合的動態(tài)參數(shù)并且優(yōu)化了閉環(huán)控制。

圖3總批次（T）和每個計量管的稱重統(tǒng)計數(shù)據(jù)

圖4過程分析

表1：在裝有100%在線稱重凈重檢測系統(tǒng)的Adapta 100膠囊充填機(jī)上使用空膠囊進(jìn)行測試

圖5在裝有100%在線稱重凈重檢測系統(tǒng)的Adapta 100膠囊充填機(jī)上使用空膠囊進(jìn)行測試

一方面是優(yōu)化稱重系統(tǒng)。在膠囊未添加粉末狀態(tài)下進(jìn)行多次測試。由于膠囊是空的，“理想”系統(tǒng)應(yīng)測出空膠囊凈重為零。可能造成標(biāo)準(zhǔn)偏差的因素包括：稱量系統(tǒng)的精度、氣流（如因真空開囊造成的空氣流動）、振動等。

另一方面是更改重量采樣時間。將校準(zhǔn)重量設(shè)置為100 mg（公差等級E2），獲得的結(jié)果見表1。

表2 產(chǎn)品Spiriva?在裝有100%在線稱重凈重檢測系統(tǒng)的Adapta 100膠囊充填機(jī)上達(dá)到的填充重量

圖6 產(chǎn)品Spiriva?在裝有100%在線稱重凈重檢測系統(tǒng)的Adapta 100膠囊充填機(jī)上達(dá)到的填充重量

這里采用的是檢重反饋和稱重的評估方式。協(xié)同工作表明，完美的計量系統(tǒng)需由出色的稱重系統(tǒng)控制。

實(shí)驗(yàn)部分

表1和表2以及圖5和圖6顯示了總批次和每個計量管所達(dá)到的填充量，與目標(biāo)值完美契合（μ=5.5 mg，偏差=0.00 mg）。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

經(jīng)過數(shù)次試驗(yàn)、機(jī)器零件優(yōu)化、測量系統(tǒng)的深入分析以及與膠囊填充過程的同步進(jìn)行，具有100%在線稱重凈重檢測系統(tǒng)的Adapta膠囊充填機(jī)能夠以非常接近目標(biāo)劑量的規(guī)格生產(chǎn)出所需產(chǎn)品，可以充分滿足處理能力的要求。特別是Adapta可以將一個準(zhǔn)確可靠的自動診斷系統(tǒng)（標(biāo)準(zhǔn)偏差σ<0.1 mg，處理空膠囊時偏差為–0.03～+0.03）和一個穩(wěn)定且可復(fù)制的DPI計量系統(tǒng)（標(biāo)準(zhǔn)偏差σ=–0.16～0.13 mg，完全集中于均值，偏差為5.5±0.05 mg）進(jìn)行合并集成，彰顯了Adapta出色的靈活性。

討論與結(jié)論

正如案例分析證明的那樣，使用計量管技術(shù)處理低劑量干粉吸入的主要優(yōu)勢在于可以用極少量粉末充填膠囊。這種粉末計量技術(shù)不需要將粉末壓實(shí)，就可以將其轉(zhuǎn)送至膠囊。此外，還具有避免膠囊內(nèi)粉末粘聚的性能，保持了良好的粉末流動性，可以確保在膠囊被刺穿時粉末可從膠囊釋放到吸入器中，從而更好地控制DPI的給藥計量以及排放劑量的細(xì)顆粒自由流動性。