方曦 劉躍 尤宇



中圖分類號 R-1;R319;R914.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408(2021)09-1038-07
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.09.03
摘 要 目的:協助企業了解醫藥中間體行業相關的技術點和發展趨勢,為醫藥中間體應用技術提供新的發展思路和技術支持。方法:將醫藥中間體涉及的核心技術列為研究對象并分為四級,檢索國家知識產權局專利檢索系統(SIPO)及合享(INCOPAT)、智慧芽(PatSnap)專利數據庫中2020年2月2日之前公開/公告的醫藥中間體專利數據。運用專利分析方法分析醫藥中間體專利申請趨勢以及專利申請人,同時對醫藥中間體二、三級技術進行詳細分析。最后運用SPSS 24.0軟件對我國醫藥中間體專利的申請數量進行曲線擬合預測分析。結果:共檢索出相關專利12 103條;二級技術分類下,抗生素類藥物中間體專利有331條,解熱鎮痛藥物中間體專利有474條,心血管藥物中間體專利有1 227條,抗癌用醫藥中間體專利有1 550條。全球與我國醫藥中間體專利申請數量均逐年遞增,中國大陸的專利申請數量是最多的,其中江蘇、上海、山東等省份專利申請數量排名前3位;排在前10位的專利申請人中有8家為我國國內企業或高校,他們也在我國醫藥中間體專利申請人構成中排名前2位。醫藥中間體二級技術中,心血管藥物中間體專利申請數量占比最大(占32%),其次是抗癌用醫藥中間體技術(占30%);三級技術中,醫藥中間體在產品(占35%)、方法(占35%)和用途(占28%)上均有專利申請。我國醫藥中間體專利申請數量的曲線擬合顯示,當前申請趨勢與三次曲線模型擬合程度最高,并預測我國2020、2021年的專利申請數量分別為688、781件。結論:醫藥中間體技術在我國發展迅速,高校與企業都具備相當的研發實力;企業除了在技術創新上有所發展外,還可以考慮校企合作的發展思路以及企業間的專利交叉許可,助力我國醫藥中間體產業更好發展。
關鍵詞 醫藥中間體;專利;預測;曲線估計
Research on the Development Trend of Pharmaceutical Intermediates Application Technology in China from the Perspective of Patent
FANG Xi,LIU Yue,YOU Yu(School of Economics and Management, Shanghai Institute of Technology, Shanghai 200235, China)
ABSTRACT? ?OBJECTIVE: To assist enterprises to understand the technical points and development trend of pharmaceutical intermediates industry, and to provide new development ideas and technical support for pharmaceutical intermediates application technology. METHODS: Taking the core technology involved in pharmaceutical intermediates as the research object and divided into four levels, the patent data of pharmaceutical intermediates published (announced) before Feb. 2nd, 2020 in State Intellectual Property Office (SIPO), INCOPAT and PatSnap patent databases were searched. Patent analysis method was used to analyze the patent application trend and patent applicants of pharmaceutical intermediates, and the secondary and tertiary technologies of pharmaceutical intermediates were analyzed in detail. Finally, SPSS 24.0 software was used for curve fitting prediction analysis of the number of patent applications for pharmaceutical intermediates in China. RESULTS: A total of 12 103 related patents were retrieved. Under the secondary technology classification, there were 331 patents for antibiotic drug intermediates, 474 patents for antipyretic and analgesic drug intermediates, 1 227 patents for cardiovascular drug intermediates, and 1 550 patents for anticancer drug intermediates. The numbers of patent applications for pharmaceutical intermediates in the world and China were increasing year by year, and Chinese mainland had the largest number of patent applications. The number of patent applications in Jiangsu, Shanghai and Shandong ranked the top 3. Among the top 10 patent, 8 were domestic enterprises or universities, and they also ranked the top 2 in the composition of pharmaceutical intermediates applicants in China. Among the secondary technologies of pharmaceutical intermediates, cardiovascular pharmaceutical intermediates accounted for the largest proportion of patent applications (32%), followed by anticancer pharmaceutical intermediates (30%). Among the tertiary technologies, there were patent applications for the products (35%), methods (35%) and uses (28%) of pharmaceutical intermediates. The curve fitting of the number of patent applications for pharmaceutical intermediates in China showed that the current trend of patent applications was the best fitted with the cubic curve model, and it was predicted that the number of patent applications in 2020 and 2021 will be 688 and 781 respectively. CONCLUSIONS: The technology of pharmaceutical intermediates has developed rapidly in China, and universities and enterprises have considerable R&D strength. In addition to expanding in technological innovation, enterprises can also consider the development idea of school-enterprise cooperation and patent cross licensing among enterprises to help the better development of Chinas pharmaceutical intermediates industry.
KEYWORDS? ?Pharmaceutical intermediate; Patent; Predict; Curve estimation
醫藥中間體即一些用于藥品合成工藝過程中的化工原料或化工產品,是化工行業中的一個分支,經過多年的發展,已經成為國家經濟發展的主要新興行業之一,其競爭也隨之趨于白熱化[1]。近年來,市場上新型藥物產量有限,造成醫藥中間體新產品開發的難度越來越大,傳統產品的競爭也越來越激烈,醫藥中間體行業利潤迅速下降。但醫藥行業的發展,會不斷對醫藥中間體提出新的需求,如氨曲南類中間體需求量逐漸增大。然而這些新產品還未形成較大的市場需求,國內需求量比較大的醫藥中間體品種還是以氨噻肟酸、去甲氨噻肟酸及其衍生物等傳統系列產品為主。新上醫藥中間體項目的企業應慎重考慮,在擁有足夠的資金和技術力量及與制藥企業保持著良好關系的前提下,合理把握介入市場的時機。
目前,隨著大型跨國制藥公司的產業結構調整、跨國生產轉移以及國際分工的進一步細化,我國已經成為醫藥行業全球分工中重要的中間體生產基地。我國醫藥中間體產業已經形成從科研開發到生產銷售的較為完整的體系[2]。從世界范圍內醫藥中間體的發展來看,我國的整體工藝技術水平還比較低,大量醫藥中間體以及專利新藥的配套中間體產品生產企業較少,正處于產品結構優化升級的發展階段。目前對于醫藥中間體的研究,大都集中在具體的藥物與化工產品的制備或者醫藥中間體廢水的處理等方面,鮮少見到從專利視角研究醫藥中間體發展的報道。楊舒杰等[3]從專利申請視角對我國整體醫藥行業的企業創新投入與產出進行分析,發現我國當前醫藥企業研發經費投入與其發明專利申請數量之間呈正相關;Susanne等[4]從專利分析的視角重新校準了Salep(一種以地中海和中亞地區野生陸地蘭花制成的傳統產品)的價值;夏旭等[5]分析了南方醫科大學近30年專利的總體態勢、技術分布、有效專利、專利受讓、專利強度等,總結專利產出與轉移轉化的態勢,提出知識產權信息服務中心建設策略;還有其他學者通過專利視角對相關領域進行研究并取得了相應的成果[6-12]。筆者檢索發現,有少數文獻分析了我國乃至全球醫藥中間體技術的現狀與趨勢[13-16],但研究的年代比較久遠。基于上述背景,本研究對醫藥中間體技術進行檢索和分級,并對每一級別進行專利分析,從專利視角對全球及我國的醫藥中間體專利技術發展趨勢進行分析,旨在協助企業全面了解醫藥中間體行業相關的技術點和發展趨勢,找出企業發展方向或待突破的技術,為醫藥中間體應用技術提供新的發展思路和技術支持。
1 研究對象與方法
1.1 研究對象
生物醫藥行業對知識產權的依存度是非常高的,醫藥企業對醫藥知識產權的保護也貫穿于整個藥物的生命周期[17],故本研究擬按照醫藥專利類型進行篩選,將醫藥中間體涉及的核心技術列為專利重點分析范疇。同時,根據大量醫藥中間體應用技術資料以及與相關技術人員的共同探討,并結合醫藥中間體應用技術的市場情況,初步擬出技術拆解框架。一方面對通過技術拆解得到的技術名詞進行專利檢索,通過專利情況來衡量取舍;另一方面隨機選取待標引專利,通過閱讀專利摘要和權利要求書,將需要修正、刪減或補充的技術分解標記下來,并及時反饋給相關技術人員,通過協商最終確定技術拆解框架。
根據該領域的技術特點,筆者將分析主題由上位到下位分成不同的層級,每個層級代表不同的技術分支,采用一級到四級的劃分結構,形成技術拆解表,詳見表1。其中,醫藥中間體按用途領域可進一步細分為抗生素類藥物中間體、解熱鎮痛藥用中間體、心血管系統藥用中間體、抗癌用醫藥中間體等大的類別。該表有助于了解行業技術的整體情況,為專利文件的檢索提供方便,有利于檢索數據的處理。
1.2 檢索結果
本文基于中英文技術關鍵詞、國際專利(IPC)分類號與申請人的組合而形成檢索式。根據檢索式,在國家知識產權局專利檢索系統(SIPO)及合享(INCOPAT)、智慧芽(PatSnap)專利數據庫中對2020年2月2日之前公開/公告的全球專利進行檢索,經兩次人工篩選去重、去噪,對相關專利進行標引,并對其中的重點專利進行了微觀詳細解讀。英文關鍵詞包括 “Pharmaceutical intermediates”“Antibiotic”“Cancer”“Antipyretic”“Analgesic”“Anti-inflammatory”“Anti inflammatory”“Relieve pain”“Pain relief”“Blood vessel”;中文關鍵詞包括“醫藥”“中間體”“抗生素”“癌”“解熱”“鎮痛”“抗炎”“止痛”“消炎”“止疼”“血管”。最終共檢索出專利/專利申請7 085組,共12 103條,按照表1中的二級技術分類檢索結果顯示,抗生素類藥物中間體專利有331條,解熱鎮痛藥用中間體專利有474條,心血管系統藥用中間體專利有1 227條,抗癌用醫藥中間體專利有1 550條。
2 醫藥中間體相關專利分析
本文基于人工篩選后且與醫藥中間體技術密切相關的中國、美國、歐洲、《專利合作條約》(PCT)及全球其他地區的專利數據進行宏觀分析,以此對醫藥中間體應用技術進行整體觀察,獲取宏觀布局信息。具體分析內容主要包括專利申請趨勢、專利區域分布、專利申請人和技術分布。
2.1 醫藥中間體專利申請趨勢分析
2.1.1 全球專利申請趨勢 醫藥中間體應用技術最早從20世紀20年代末即有相關的專利申請,申請內容涉及一種醫藥中間體化合物,專利申請人是德國拜爾公司。世界范圍內醫藥中間體應用技術在時間軸上的專利申請趨勢見圖1。
由圖1可知,醫藥中間體應用技術的發展整體上大致分為3個階段:(1)1925-1981年為技術起步期——每年的專利申請數量均不超過40件,該階段在20世紀60年代之前基本是每年不超過2件的專利申請,且許多年份出現沒有相關專利申請的情況,可以看出上世紀60年代之前在醫藥中間體應用技術中的創新鮮有發展;從20世紀60年代開始,專利申請出現連續狀態,但專利年申請數量依然較少,總體呈現出起步階段的專利申請和技術發展態勢。(2)1981-1997年為技術緩慢發展期——這一時期專利申請數量較前一階段有了顯著提升,每年的專利申請數量在50~100件,從圖1中可以看出增長幅度不大,且總體發展存在一定波動,并非保持穩步的連年增長。在該階段醫藥中間體應用技術開始逐步得到關注和重視,越來越多的研發機構開始在該技術領域投入研發,促進了專利申請數量的增長。(3)1997年至今為技術快速發展期——專利申請數量的增長速度明顯加快,專利申請數量總體上呈逐年激增趨勢,且每年的專利申請數量均在100件以上,尤其是進入2005年之后,增長速度明顯加快;2017年年專利申請數量首次超過500件;受制于專利公開滯后性的限制,2018、2019年專利數據并不完整,不能僅通過圖中所示數據進行有價值的技術分析,列出僅供參考。
專利申請的趨勢可以反映醫藥中間體應用技術研發的活躍程度,從圖1中趨勢走向可以看出,對于該領域技術,目前全球技術研發熱度處于較高的狀態,一方面其反映了市場需求,醫藥中間體應用技術在現階段具備活躍的市場;另一方面也與技術發展情況相關:截至目前,從總體上看,醫藥中間體應用技術并未觸碰到技術壁壘,仍有較為廣闊的研究發展空間,這也預示此時在該領域進行技術研發存在較大概率獲得較高的回報。
2.1.2 我國專利申請趨勢 我國醫藥中間體專利申請趨勢見圖2。
由圖2可知,首先,醫藥中間體應用技術近年來在我國的發展態勢與全球相一致,尤其是近年來都呈快速發展態勢,2018年僅國內的醫藥中間體專利申請數量就超過了500件;其次,從數據庫中的數據可以進一步得出,我國醫藥中間體應用技術起步時間比國外晚接近半個世紀,相關技術發展進程較短,這與我國的經濟技術發展相一致;最后,近年來,我國醫藥中間體應用技術的專利申請數量在全球專利申請數量中占據很大比重。
結合數據庫中數據對我國醫藥中間體應用技術的發展趨勢作相應分析,結果顯示,1985年共有8件專利申請進入該發展領域,但沒有形成連續的研發實力,且8件專利申請中僅有3件為國內專利申請人申請,其余5件均為國外企業申請,其中包括2件美國輝瑞有限公司專利;個別年份相關專利申請數量出現為0的情況,發展明顯晚于國外;從進入該領域到1995年期間,每年專利申請數量在10件之內;1995-2007年是該技術的緩慢發展期,國內逐步發展醫藥中間體應用技術,出現了少數在該領域的開拓企業;從2008年專利申請數量首次超過100件之后至今,進入了快速發展期,目前我國醫藥中間體應用技術研發速度較快,專利申請數量激增,反映了該技術正在進入高速發展階段,同時也反映了中國市場在醫藥中間體應用技術領域的龐大。
2.2 醫藥中間體專利區域分布分析
2.2.1 全球專利區域分布 截至檢索時,醫藥中間體應用技術專利申請數量在全球各國家(地區/組織)的分布情況見圖3。
由圖3可知,排名前10位的專利申請國家(地區/組織)在該技術領域均有大于100件的專利布局;單從專利數量上來看,中國大陸是全球各地區該技術領域專利申請數量最多、技術發展最快的。分析全球專利區域分布有助于了解該技術在不同區域的專利布局,以技術預判市場,從而幫助我國企業了解特定地區內的專利申請/公開趨勢,最終判斷是否有投資利用的機會。
2.2.2 我國專利區域分布 我國醫藥中間體專利申請數量排名前10位的省份見圖4。
由圖4可知,我國參與醫藥中間體專利申請的區域分布較為廣泛,其中申請數量最高的省份為江蘇、上海和山東,這3個省份的專利申請數量均超過了350件;其次是浙江和遼寧,專利申請數量均大于200件。從圖4中還可以判斷出醫藥中間體專利申請在我國省域中的分布情況:總體而言,東部比西部發展快,華東沿海的省份在醫藥中間體技術領域中占據一定的領先優勢,這與我國目前的醫藥科研情況一致[18]。
2.3 醫藥中間體專利申請人分析
2.3.1 全球專利申請人 全球醫藥中間體專利申請數量排名前10位的專利申請人見圖5。
由圖5可知,排在前10位的專利申請人中,除Cadila Heallthcare Limited和美國輝瑞有限公司外,其余8家均為我國國內企業或高校。專利申請人的專利申請數量可以一定程度上反映該專利申請人的技術研發實力。在全球專利申請數量排名前10位的專利申請人中,排在領先地位的是我國的湖南華騰制藥有限公司,該企業在該領域的專利布局數量遠遠超過其他專利申請人;以大連理工大學為代表的科研院校的專利申請數量也占比較大,在該領域也有一定的專利布局。
由圖5還可以看出,排名前10位的專利申請人中有5家為企業、5家為國內高校,不存在個人申請較多該技術領域專利的情況。整體上看,企業和高校的研發實力差距較小。該項數據證明,醫藥中間體應用技術企業與高校在研發上的投入力度差距較小,且提示在該領域市場研發先進的技術可以獲得一定的回報,所以不論是企業還是科研院校都愿意投入一定的研發資源,在醫藥中間體技術領域進行研發創新。
同時,結合專利申請趨勢來看,該技術領域的研發空間依然很大,對于新進入該技術領域的我國企業而言,其技術發展還有很大的空間。在醫藥中間體應用技術領域,我國市場上的部分技術研發來自高校,針對高校專利技術轉移轉化困難、動力不足的問題,需要采取技術合作和市場共同開發的模式,使優秀的專利技術得到應用,達到合作共贏的目的。
2.3.2 我國專利申請人構成 我國醫藥中間體專利申請人類型構成情況見圖6。
由圖6可知,在我國所有相關檢索專利中,企業在醫藥中間體技術領域的研發取得了領先地位,這與實際中技術研發的情況相一致。企業在醫藥中間體實際生產中,可以更全面、更及時地了解市場需求,更愿意開拓有盈利空間的醫藥中間體市場,這是技術發展所依賴的動力之一;同時,隨著醫藥中間體應用技術規模的擴大,企業在生產過程中遇到的技術問題,在某種程度上是一種創新的方向,為專利申請提供了參考。
高校專利申請數量在我國排名第2位,這是因為高校研發實力相對而言也強于除企業外的其他專利申請人,并具備一定的資源鼓勵科研工作者在醫藥中間體技術領域進行持續研發,且目前校企合作的項目也廣泛存在。與高校相同,我國科研單位也具備相當數量的專利申請,表明我國高校、科研單位的研發實力仍然值得關注,與其開展相應的技術合作也是企業發展的道路之一。
在該領域,以個人為生產單位進行醫藥中間體應用技術研發,所占比例也較大。一方面,醫藥中間體研發所帶來的利潤回報為個人申請相關領域的技術專利提供了動力;但另一方面,在該技術領域投入研發需要具備一定的研發資源,一定程度上也阻礙了以個人為單位進行研發創新。
2.3.3 我國專利申請人專利申請趨勢 我國醫藥中間體應用技術專利申請人專利申請趨勢見圖7。
由圖7可知,湖南華騰制藥有限公司在2014-2017年的專利申請數量十分龐大,但其起步較晚,2016年其專利申請數量達到峰值67件,總體而言其并不具備明顯的領先優勢。從圖7還可以看出,科研院校的專利申請數量較之于企業相對比較平穩,而企業的年專利申請數量則表現出較為波動的態勢。其中,2017年后的專利申請數量下降與專利公開的滯后性有關,不代表真實數據,列出僅供參考。
2.4 醫藥中間體技術分布分析
2.4.1 二級技術分布 本研究根據我國企業研發和關注的方向,將重點放在醫藥中間體應用技術的4類二級技術上,即抗生素類藥物中間體、解熱鎮痛藥用中間體、心血管藥用中間體和抗癌用醫藥中間體,其專利申請數量分布如圖8所示。
由圖8可知,心血管藥用中間體的專利申請數量最多,占比達32%;其次是抗癌用醫藥中間體技術,占比為30%;解熱鎮痛藥用中間體占比22%;抗生素類藥物中間體占比最小,僅為16%。可以看出,4類二級技術的專利申請差距并未出現兩極分化的現象,在每一類二級技術中都有大量的技術研發和專利申請。醫藥中間體技術并不僅僅包含本研究中的4類二級技術,在其他一些二級子領域若有一定的研發優勢和基礎,或發現了新的問題及解決方法,企業可以選擇率先攻占相應的技術空白點。
2.4.2 三級技術分布 醫藥中間體三級技術專利申請數量總體分布見圖9。
由圖9可知,醫藥中間體應用技術所涉領域范圍較廣,除表1中16個技術分支外,仍有其他技術未被包含在其中。若企業有除上述技術分支外的其他研發方向,仍可根據細分技術進行專利分析,以獲取該細分技術領域的研發情況及專利部署情況,有利于企業針對性開展研發工作。
將醫藥中間體三級技術專利申請數量按產品、方法、用途和其他分別歸類整理,結果見圖10。
由圖10可知,產品和方法專利均占35%,用途專利占28%。可以看出,在醫藥中間體技術領域,產品和方法專利申請數量總體上占比要多于用途專利,可見新的化合物和新的合成方法的研究要比新用途的研究更值得企業關注。
值得注意的是,產品、方法和用途專利并不是截然分開的,從檢索篩選的專利申請數據來看,多數專利都不僅僅涉及一個三級技術,往往是產品、方法、用途在同一個專利中同時保護。盡管如此,仍可以看出,醫藥中間體應用技術中的方法和產品技術相對于另外兩類技術更可以視為研發熱點,這與我國市場發展需求和實際生產技術需要是密切相關的。
3 我國醫藥中間體專利申請數量趨勢擬合
在處理數據樣本時,SPSS軟件能夠選擇多種曲線模型并自動完成參數的估計與曲線的擬合,對回歸方程進行顯著性檢驗,并輸出顯著性檢驗的判定系數、F值、P值等統計量,最后根據判定系數來選擇最優模型[19]。本文涉及的曲線模型見表2。
筆者根據2001-2018年我國醫藥中間體專利的申請數量,利用SPSS 24.0軟件進行曲線估計,對2020年與2021年我國相關專利數量進行預測,結果見圖11。
從圖11中實測部分的圓圈趨勢,初步判斷專利申請數量的變化趨勢,可以看出,2001-2018年我國醫藥中間體相關專利申請數量增長速度較快,并且增長趨勢大致符合線性、二次、三次和指數曲線增長形式。故進一步利用曲線估計對三種曲線進行擬合與判斷,最終確定曲線增長方式,如圖11中的曲線擬合圖所示。結果可以看出,三次曲線的擬合程度是最高的,而結合模型摘要和參數估計值(表3)結果可知,三次曲線的判斷系數最高,達到0.99,且顯著性系數遠遠小于0.05。因此,筆者最終選擇三次曲線模型來預測2020、2021年我國醫藥中間體相關專利的申請數量。
設專利申請數量為一個時間序列Xt(t=1,2,…n),其中,t=1代表2001年,t=2代表2002年,……,t=21代表2021年。把時間t作為自變量、專利申請數量作為因變量,根據表3提供的參數估計值得出三次曲線模型為:y=18.237+2.633t+0.302t2+0.062t3(t=1,2,3……)。由此估計,2020、2021年的專利申請數量分別為688、781件。
4 建議
本文通過技術分解,對醫藥中間體的相關專利進行檢索和發展趨勢分析,并結合曲線估計建立三次曲線模型對我國醫藥中間體專利申請趨勢進行預測,根據上述分析結果,給出以下建議:
(1)在醫藥中間體應用技術領域,高校具備很強的研發實力,校企合作在眾多技術領域中都得到廣泛的實施。結合高校和企業兩者的優勢,整合兩者的資源,就共同的研發方向開展有效的合作,對于企業來說,也是可以考慮的研發戰略之一。
(2)技術的發展除了原有技術的創新改良之外,還應該注重未開發領域的研究,重視同新興技術領域結合而進行創新。在醫藥中間體應用技術領域,已經有部分專利涉及生物技術乃至計算機技術、大數據技術等其他技術,這也是時代背景下科技發展的總體趨勢。企業的研發不能脫離社會科技的進步,同新興領域結合而產生的專利技術有可能成為下一代技術中的核心技術、關鍵技術、基礎技術,掌握這樣的技術是企業研發的未來,也利于企業在市場競爭中占據優勢。
(3)專利交叉許可是企業發展的重要手段。交叉許可是指企業以專利技術、專有技術的輸出換取對另一個企業的專利技術、專有技術的使用[20]。如果企業擁有一些自主專利權,而競爭對手的專利對本企業技術實施構成障礙,就可以采取交叉許可戰略。交叉許可既適用于企業之間專利技術相互關聯的情況,也適用于不相關聯的情況。專利交叉許可是醫藥中間體相關企業可以考慮進行實際操作的方案之一,用以獲得某些專利的實施許可。
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(收稿日期:2020-11-19 修回日期:2021-02-18)
(編輯:劉明偉)