高效孕激素聯合化療治療子宮內膜癌的療效及對患者血清腫瘤標志物和炎性因子的影響△

陳雁南，李飛燕，白忻如，張峰，任琛琛#，楊立，喬明靜，李倩

鄭州大學第三附屬醫院1婦科，2病理科，鄭州450052

子宮內膜癌是臨床常見的婦科惡性腫瘤之一，部分歐美國家子宮內膜癌的發病率占婦科惡性腫瘤首位，而隨著生活水平的提高，中國子宮內膜癌的發病率也呈逐年上升趨勢。臨床子宮內膜癌的治療方法主要采用手術、輔助化療、內分泌藥物等綜合治療措施，但化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時，對機體正常細胞也可產生明顯的不良反應，在一定程度上影響治療效果。研究表明，子宮內膜癌與體內雌激素水平升高有一定關系，而孕激素可以與雌激素發生拮抗作用，從而抑制腫瘤的發生發展過程。醋酸甲羥孕酮是一種人工合成的純孕激素，對子宮內膜癌的治療效果已逐漸獲得臨床認可。目前，探討醋酸甲羥孕酮聯合化療治療子宮內膜癌的研究較少，因此，本研究探討醋酸甲羥孕酮聯合化療對子宮內膜癌患者的臨床療效，以期為子宮內膜癌患者提供更好的治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年9月至2019年9月鄭州大學第三附屬醫院收治的子宮內膜癌患者。納入標準：①符合《子宮內膜癌診斷與治療指南（第四版）》中關于子宮內膜癌的診斷標準，且經病理學檢查證實；②均為初次確診，既往未接受其他治療和藥物干預；③年齡≥18歲。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并心、肝、脾、肺、腎等其他疾病；③病歷資料不完整。根據納入和排除標準，本研究共納入96例子宮內膜癌患者，均接受手術切除，根據術后化療中是否使用高效孕激素，將其分為觀察組（n=44）和對照組（n=52），對照組患者術后接受氟尿嘧啶+順鉑化療，觀察組患者在此基礎上聯合醋酸甲羥孕酮治療。對照組患者年齡為（47.21±7.68）歲；病理類型：腺癌42例，其他10例；組織學分級：G級35例，G級17例；國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期26例，Ⅳ期11例。觀察組患者年齡為（45.96±7.33）歲；病理類型：腺癌39例，其他5例；組織學分級：G級33例，G級11例；FIGO分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期21例，Ⅳ期4例。兩組患者年齡、病理類型和FIGO分期等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受子宮及雙側附件切除手術，聯合盆腔、腹主動脈周圍淋巴結清掃術。對照組患者術后接受氟尿嘧啶+順鉑化療：第1～4天，氟尿嘧啶4500 mg/m靜脈滴注，分12次泵入；第1天，順鉑80 mg/m靜脈滴注。觀察組在對照組的基礎上于化療前3個月開始口服醋酸甲羥孕酮治療，每次250 mg，每天1次。1周為1個療程，共治療2個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

①依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失、無新病灶出現；部分緩解（partial response，PR），病灶兩個最大垂直直徑乘積減少≥50%；病情穩定（stable disease，SD）：病灶兩個最大垂直直徑乘積減少＜25%、無變化或增大＜25%；疾病進展（progressive disease，PD），病灶兩個最大垂直直徑乘積增加≥25%或出現新的病灶。總緩解率=（CR+PR）例數/總例數×100%，臨床獲益率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②治療前后，抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者的血清腫瘤標志物[包括糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125），人附睪上皮分泌蛋白 4（human epididymis protein 4，HE4），甲殼質酶蛋白40，又稱為人類軟骨糖蛋白39（human cartilageglycopmtein，YKL-40）]和血清炎性因子[腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）]水平。③比較兩組患者不良反應發生情況，包括骨髓抑制、消化道反應、周圍神經炎、肝腎功能損傷和心臟毒性。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總緩解率為75.00%（33/44），高于對照組患者的53.85%（28/52），差異有統計學意義（χ=4.604，P=0.032）；觀察組患者的臨床獲益率為93.18%（41/44），高于對照組患者的76.92%（40/52），差異有統計學意義（χ=4.779，P=0.029）。治療后，兩組患者FIGO分期變化情況比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）。（表1、表2）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]*

表2 治療后兩組患者FIGO分期情況[ n（%）]

2.2 腫瘤標志物水平比較

治療前，兩組患者血清CA125、HE4、YKL-40水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。治療后，兩組患者血清CA125、HE4、YKL-40水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者血清CA125、HE4、YKL-40水平均明顯低于對照組患者，差異均有統計學意義（

P

＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平比較

2.3 炎性因子水平比較

治療前，兩組患者血清TNF-α、IL-4、IL-8水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-4、IL-8水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者血清TNF-α、IL-4、IL-8水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（

P

＜0.01）。（表4）

表4 治療前后兩組患者血清炎性因子水平比較

2.4 不良反應發生情況的比較

觀察組患者的不良反應總發生率為31.82%（14/44），低于對照組患者的36.54%（19/52），但差異無統計學意義（

P

＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

3 討論

子宮內膜癌是起源于子宮內膜上皮的惡性腫瘤，其發病機制尚無統一定論，多數學者認為其與高雌激素水平有關。手術是臨床治療子宮內膜癌的首選方法，但手術并不能完全清除腫瘤細胞，后續仍需配合藥物進行化療。醋酸甲羥孕酮是一種純孕激素，可直接作用于下丘腦，可拮抗垂體促性腺激素的分泌，從而抑制子宮內膜的生長；此外，醋酸甲羥孕酮還可以降低腫瘤細胞表面硫酸酯的含量，從而抑制腫瘤細胞的浸潤和轉移。本研究結果顯示，觀察組患者的總緩解率和臨床獲益率均高于對照組，表明醋酸甲羥孕酮聯合化療有助于改善子宮內膜癌患者的臨床癥狀，提高臨床療效。同時，本研究結果還顯示，治療后，兩組患者FIGO分期變化情況比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）。

CA125是子宮內膜癌中最有價值的腫瘤標志物，其與腫瘤的臨床分期、組織學分級、肌層浸潤深度及淋巴結轉移情況有關，可作為預后評估的重要指標之一。HE4是一種分泌性糖蛋白，在子宮內膜癌患者的血清中含量較高，相關研究顯示，超過90%的子宮內膜癌患者血清HE4水平呈強陽性。YKL-40，又稱為人類軟骨糖蛋白-39，其在降解、重建細胞外基質和促進腫瘤血管生成方面均有重要作用，在子宮內膜癌患者的血清和腫瘤細胞中含量均較高。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者血清CA125、HE4、YKL-40水平均明顯低于對照組，表明醋酸甲羥孕酮聯合化療能夠有效降低子宮內膜癌患者血清腫瘤標志物水平。這可能是因為醋酸甲羥孕酮能夠抑制細胞結合層黏蛋白，從而影響腫瘤細胞的增殖和轉移能力，降低血清腫瘤標志物水平。

TNF-α是機體內重要的炎性因子，能促進多種促炎因子和炎性因子的合成，大量的TNF-α還能夠導致全身炎性反應綜合征，促進IL-4和IL-8等炎性因子的合成和分泌，而這些炎性因子又可反饋性的增強TNF-α效應，共同增加炎性反應。因此，在一定程度上，可根據患者體內血清IL-4、IL-8、TNF-α水平來評估子宮內膜癌患者病情進展過程中的炎性反應程度。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者血清IL-4、IL-8、TNF-α水平均明顯低于對照組，表明醋酸甲羥孕酮聯合化療可明顯降低子宮內膜癌患者的炎性反應程度，延緩病情惡化。這可能是因為醋酸甲羥孕酮是人工合成的黃體孕激素，可作用于下丘腦，抑制垂體分泌促性腺激素的作用，使患者處于低雌激素狀態；此外，醋酸甲羥孕酮能與細胞內的雌激素和孕酮受體結合，直接對炎性病灶發揮抗雌激素的作用，抑制炎性反應程度。

此外，本研究結果顯示，兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表明子宮內膜癌患者術后接受化療聯合醋酸甲羥孕酮治療，安全性較高。

綜上所述，醋酸甲羥孕酮聯合化療治療子宮內膜癌患者的臨床療效較好，可進一步降低血清腫瘤標志物和炎性因子水平，安全性較高。但本研究未對患者的預后進行探討，仍需進一步深入研究進行驗證。