不同劑型紫杉醇聯合卡鉑治療晚期卵巢癌患者的臨床療效及對血清人附睪蛋白4、糖類抗原125和T淋巴細胞亞群水平的影響

王俐力，丁國范，楊麗杰，鄭佳玉

佳木斯市婦幼保健院婦產科，黑龍江佳木斯154000

卵巢癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一，病死率居婦科惡性腫瘤首位。由于卵巢位于盆腔深部，卵巢癌早期缺乏典型癥狀，無法及時發現病變，導致多數患者就診時已至晚期，錯失了最佳手術治療時機。此時手術已無法徹底清除病灶及控制腫瘤細胞擴散，化療是晚期卵巢癌的主要治療手段，目前臨床多以卡鉑聯合紫杉醇類藥物為首選化療方式。卡鉑對腫瘤細胞的生長具有抑制作用；紫杉醇類藥物屬于植物類抗腫瘤藥物，可促進微管蛋白聚合，抑制腫瘤細胞的有絲分裂及惡性發展，其具有常規注射液及脂質體兩種劑型，紫杉醇脂質體的價格較高，故臨床應用較少。目前國內外關于不同劑型紫杉醇療效、不良反應及預后的相關報道均較為少見，有研究發現紫杉醇脂質體解決了紫杉醇不溶于水的難題，臨床療效較為理想，且有效降低了不良反應，然而該研究的樣本量相對不足，其有效性及安全性仍有待更多臨床試驗加以驗證。人附睪蛋白4（human epididymal protein 4，HE4）和糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）是常用于評估和診斷卵巢癌的腫瘤標志物，有研究發現HE4、CA125水平與卵巢癌預后均呈負相關，其水平越高，提示患者預后越差。本研究分析了不同劑型紫杉醇聯合卡鉑治療晚期卵巢癌患者的臨床療效及對血清HE4、CA125和T淋巴細胞亞群水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月至2020年6月佳木斯市婦幼保健院收治的晚期卵巢癌患者。納入標準：①符合2009美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）卵巢癌臨床實踐指南中卵巢癌的診斷標準；②經組織病理活檢確診為卵巢癌；③年齡≥18歲；④病理分期為Ⅲ～Ⅳ期；⑤初診為卵巢癌，首次治療，無放化療史；⑥卡氏功能狀態評分≥60分；⑦生存期＞6個月。排除標準：①存在遠處轉移；②合并其他惡性腫瘤；③合并心、腦、肝、腎等器官功能障礙；④合并免疫系統、內分泌系統疾病；⑤合并精神、智力障礙；⑥具有化療禁忌證；⑦病歷資料不完整。依據納入和排除標準，本研究共納入100例卵巢癌患者。根據治療方法的不同將患者分為觀察組（n=55）和對照組（n=45），觀察組患者予以紫杉醇脂質體聯合卡鉑治療，對照組患者予以紫杉醇注射液聯合卡鉑治療。觀察組患者的年齡為43～72歲，平均（58.41±7.69）歲；絕經42例，未絕經13例；病理類型：漿液性腺癌23例，黏液性腺癌19例，子宮內膜樣癌13例；病理分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期26例。對照組患者的年齡為42～72歲，平均（57.79±7.52）歲；絕經38例，未絕經7例；病理類型：漿液性腺癌18例，黏液性腺癌16例，子宮內膜樣癌11例；病理分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期19例。兩組患者的年齡、絕經情況、病理類型及病理分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

預處理：兩組患者均分別于應用紫杉醇前12、6 h給予口服地塞米松片20 mg，于應用紫杉醇前30 min給予地塞米松5 mg靜脈注射+苯海拉明50 mg肌內注射+西咪替丁300 mg靜脈滴注，以預防過敏反應的發生。

對照組患者予以紫杉醇注射液聯合卡鉑治療。第1天給予傳統紫杉醇注射液175 mg/m，加入到5%葡萄糖注射液500 ml中，靜脈滴注3 h；第2天給予300 mg/m按照血藥濃度-時間曲線下面積（area under the curve，AUC）取5的卡鉑注射液，加入到5%葡萄糖注射液500 ml中，靜脈滴注2 h。

觀察組患者予以紫杉醇脂質體聯合卡鉑治療。第1天給予注射用紫杉醇脂質體175 mg/m，加入到5%葡萄糖注射液500 ml中，靜脈滴注3 h；第2天給予卡鉑注射液，劑量及方法同對照組。

兩組患者均每7天用藥1次，21天為1個化療周期，共治療6個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

①兩組患者的臨床療效。依據《中國常見惡性腫瘤診治規范》中的實體瘤療效評價標準評價兩組患者的臨床療效：完全緩解，病灶完全消失；部分緩解，病灶體積縮小50%及以上；疾病穩定，病灶體積縮小＜50%或增大≤25%；疾病進展，病灶體積增大＞25%或出現新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。②兩組患者的不良反應發生情況，包括血小板減少、白細胞減少、脫發、惡心嘔吐、面部潮紅及皮疹，其嚴重程度按世界衛生組織（World Health Organization，WHO）標準分為輕度（1級）、中度（2級）、重度（3級）、危及生命（4級）。③治療前后兩組患者的血清HE4、CA125水平。分別于治療前及治療1個周期、3個周期、6個周期后采集患者的清晨空腹靜脈血3 ml，3000 r/min離心10 min后分離血清，采用化學發光法檢測血清HE4、CA125水平，使用美國雅培公司i2000全自動電化學發光免疫分析儀及其配套試劑、校準物及質控品。④治療前后兩組患者的T淋巴細胞亞群水平。分別于治療前和治療后采集患者外周血5 ml，采用美國BD公司FACSCantoⅡ全自動流式細胞分析儀檢測外周血T淋巴細胞亞群水平，包括 CD3、CD4、CD8水平，并計算CD4/CD8。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為67.27%（37/55），與對照組患者的64.44%（29/45）比較，差異無統計學意義（

χ

=0.088，

P

=0.766）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 不良反應發生情況的比較

觀察組患者的不良反應總發生率為20.00%（11/55），明顯低于對照組的46.67%（21/45），差異有統計學意義（

χ

=8.088，

P

=0.004）。兩組患者大多數不良反應為1～2級，經積極對癥處理后癥狀緩解，患者可耐受。（表2）

表2 兩組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

2.3 血清HE 4水平的比較

治療前，兩組患者的血清HE4水平比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）；治療1個周期、3個周期、6個周期后，兩組患者的血清HE4水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清HE4水平均低于同時間點對照組患者，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清HE 4水平的比較（pmol/L，xx--± s）

2.4 血清CA125水平的比較

治療前，兩組患者的血清CA125水平比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）；治療1個周期、3個周期、6個周期后，兩組患者的血清CA125水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清CA125水平均低于同時間點對照組患者，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者血清CA125水平的比較（kU/L，± s）

2.5 T淋巴細胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者的 CD3、CD4、CD8水平及CD4/CD8比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者的 CD3、CD4、CD8水平及CD4/CD8比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者的CD3、CD4水平及CD4/CD8均高于本組治療前，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）；治療后，兩組患者的CD8水平與本組治療前比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。（表5）

表5 治療前后兩組患者 T淋巴細胞亞群水平的比較（± s）

3 討論

隨著中國人口老齡化的加劇，女性人群中卵巢癌的發病率呈遞增趨勢。大多數卵巢癌患者在出現明顯不適癥狀后才就診，導致疾病發展至晚期，錯過了手術根治機會。目前對于晚期卵巢癌患者，臨床多以紫杉醇聯合卡鉑化療為主要治療方式。近年來，國內外均陸續有文獻報道紫杉醇脂質體具有更強的抗腫瘤作用及更高的安全性。紫杉醇是天然抗腫瘤藥物，具有常規注射液及脂質體兩種劑型。常規注射液使用時一般將聚氧乙基蓖麻油作為溶媒，在降解時會生成組胺等物質，刺激補體系統，易引發過敏反應，同時聚氧乙基蓖麻油形成的微小顆粒可包住紫杉醇分子，影響其擴散及抗腫瘤功效；紫杉醇脂質體是利用脂質體雙分子層作為藥物載體，可減少溶媒引起的過敏反應，增強紫杉醇的水溶性及機體對紫杉醇的耐受力，提高靶向性。

本研究結果顯示，觀察組患者的總有效率為67.27%，與對照組患者的64.44%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者的不良反應總發生率為20.00%，明顯低于對照組的46.67%，差異有統計學意義（P＜0.01），與王玲歡和胡家紅及侯文杰等的研究結果具有一定的相似性。說明兩種劑型紫杉醇與卡鉑聯用均可發揮協同作用，從而達到一定的抗腫瘤目的，而紫杉醇脂質體聯合卡鉑的療效略優，且可降低患者的藥物不良反應，患者耐受性更好，安全性更高。紫杉醇脂質體顆粒的直徑僅為500 nm，易通過腫瘤組織毛細血管壁進入腫瘤并在其內部蓄積，同時脂質體制劑具有被動靶向性，更易被單核巨噬細胞識別及吞噬，提高靶組織中的血藥濃度，以發揮更強的抗腫瘤作用。另一方面，紫杉醇脂質體在肝脾等網狀內皮系統較為發達的器官中分布較多，可以長時間保持相對高濃度，在機體內形成緩釋藥物的儲備庫，也使得其臨床療效相對更佳。然而本研究的觀察組中仍有部分患者的治療效果不佳，可能與患者對化療藥物不敏感有關。本研究納入的病例數相對較少，后續仍需加大樣本量進一步驗證。

本研究結果顯示，治療1個周期、3個周期、6個周期后，觀察組患者的血清HE4和CA125水平均低于同時間點對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。說明紫杉醇脂質體聯合卡鉑治療可逐步降低患者的血清HE4、CA125水平，且幅度更明顯。HE4對卵巢上皮細胞具有極高的敏感性和器官特異性；CA125是胚胎發育時體腔上皮細胞表達而出生后極少表達的一種高分子糖蛋白，常用于診斷卵巢癌及評估療效。王琴等研究證實卵巢癌患者的血清HE4與CA125水平是影響患者預后的獨立危險因素，具有協助篩選預后不良患者的作用。何巍等研究發現，治療后隨訪半年，卵巢癌復發患者的血清HE4與CA125水平均高于未復發患者。本研究中，在治療進程中的不同時期，紫杉醇脂質體聯合卡鉑對患者血清HE4與CA125水平的降低作用更為顯著，這意味著其作用效果更明顯，患者預后可能相對理想，同時提示臨床醫師對于治療前血清HE4、CA125水平較高的患者應優先考慮予以紫杉醇脂質體聯合卡鉑方案化療，以延長患者生存時間。T淋巴細胞亞群是反映機體內細胞免疫功能的重要指標，根據功能不同將其分為CD3、CD4、CD8等亞群。本研究發現，治療后，兩組患者的CD3、CD4水平及CD4/CD8均高于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的CD3、CD4、CD8水平及CD4/CD8比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。說明兩種劑型紫杉醇的主要功能成分一致，聯合卡鉑治療在提高患者免疫功能方面無明顯差異。

綜上所述，紫杉醇脂質體聯合卡鉑治療晚期卵巢癌患者的臨床療效略優于紫杉醇注射液聯合卡鉑，前者的不良反應較少，安全性更好，且可顯著降低患者的血清HE4、CA125水平，提示預后相對較好，兩種劑型紫杉醇聯合卡鉑均可有效提高患者的免疫功能，且效果相當。