99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像聯合堿性磷酸酶診斷肺癌骨轉移的價值研究

鮑彩麗， 劉 艷，盧 蕾，倪仕同，李建杰，侯仁花△

1.同濟大學附屬楊浦醫院 核醫學科(上海 200090);2.同濟大學附屬楊浦醫院 檢驗科(上海 200090)

肺癌是全球發病率及死亡率最高的惡性腫瘤，2018年全球癌癥報告[1]顯示，肺癌新發病例209.4萬，占新發癌癥的11.6%；死亡病例176.1萬，占癌癥死亡人數的18.4%。肺癌也是我國發病率及病死率最高的惡性腫瘤，臨床研究[2]發現，肺癌骨轉移發生率較高，約30%～40%，不同病理類型發生轉移的時間也不盡相同。骨轉移的臨床表現早期較為隱匿，發展至晚期才出現骨痛、病理性骨折等表現[3]。早期診斷肺癌骨轉移對確定肺癌分期、制定治療方案及判斷預后均有較高價值。堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)是一種成骨細胞分泌的水解酶，研究[4]表明，其診斷肺癌骨轉移的靈敏度較差，但特異度較高。99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像可發揮出SPECT與CT各自的優勢，一次顯像即可將功能、代謝情況與局部解剖信息同時呈現[5]。有研究[6]顯示，99mTc-MDP SPECT/CT鑒別良惡性病變的效能較好，其診斷肺癌骨轉移的靈敏度與特異度均可達到80%以上。目前，臨床研究[7-8]報道，SPECT/CT和腫瘤標志物聯合診斷能提高肺癌骨轉移診斷效能，SPECT/CT斷層融合顯像聯合血清某些腫瘤標志物診斷非小細胞肺癌骨轉移的發生具有較高的靈敏度、特異度、準確率,在臨床工作中具有一定的應用價值；也有研究[9]報道，SPECT和ALP聯合診斷肺癌骨轉移血清ALP水平與骨顯像分級呈正相關，但無SPECT/CT與ALP聯合診斷的研究。鑒于ALP的特異度較高，且患者檢測成本低、常規納入體檢范圍內，本研究將99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像和血清ALP的聯合診斷效能做一回顧性分析，為臨床早期診斷肺癌骨轉移提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析同濟大學附屬楊浦醫院2018年3月至2020年3月收治的經病理檢查證實為肺癌的360例患者的臨床資料。納入標準：1)診斷符合2018年肺癌臨床診療標準[10]；2)年齡>18歲；3)患者均行99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像檢查與血清ALP檢測；4)患者在檢查前未確診有無骨轉移情況；5)患者最終病歷資料明確診斷有無骨轉移情況。排除標準：1)合并其他惡性腫瘤；2)臨床資料缺失患者；3)肝膽疾病者; 4)既往行化療、放療、內分泌治療; 5)合并甲狀腺、糖尿病、風濕等疾病;6)3個月內服用激素類藥物、雙磷酸鹽等影響骨代謝藥物者; 7)1年內出現外傷性骨折或合并代謝性骨病患者。360例肺癌患者，病理報告顯示最終診斷為小細胞肺癌94例，男57例，女37例，年齡35～89(57.1±8.7)歲；非小細胞肺癌266例，男174例，女92例，年齡38～91(62.2±11.3)歲。發生骨轉移的肺癌中，小細胞肺癌51例，非小細胞肺癌191例；男158例，女84例，年齡37～91(60.4±10.3)歲。肺癌骨轉移患者(n=242)與肺癌無骨轉移患者(n=118)在性別(2=0.142，P=0.709)、年齡(2=0.102，P=0.977)方面比較，差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法

1.2.199mTc-MDP SPECT/CT融合顯像方法99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像采用美國通用電氣公司生產的Discovery NM/CT 670設備及其配套軟件。SPECT顯像[11]：患者靜脈注射99mTc-MDP 740 MBq，囑其2 h內喝水1 L，并于2～3 h排尿后進行全身靜態骨顯像。采用高分辨率型準直器，窗寬20%，能峰140 keV，矩陣256×1 024，掃描速度15～20 cm/min，雙探頭平行自動采集患者前后位全身骨顯像圖像。當骨顯像為疑似病灶時，進行SPECT局部斷層顯像，矩陣128×128，20 s/幀，連續收集360°。SPECT圖像采集完后，對疑似病灶行CT檢查，CT采集條件：120 kV，150 mA，視野500 mm，層厚5 mm。使用其配套軟件將SPECT圖像與CT圖像進行同機融合。

1.2.2 圖像分析及診斷標準 所有圖像由1名核醫學醫師和1名經驗豐富的主任醫師采用雙盲法閱片。全身骨顯像診斷肺癌骨轉移陽性的標準[12]：1)全身多部位、非對稱性放射性濃聚、減低或缺損；2)在骨關節之外的區域，如肋骨、四肢骨、骨盆等部位出現長條或團塊狀放射性集聚；3)隨訪期復查顯示，疑似病灶部位的放射性濃聚增強，或放射性濃聚部位增多。診斷肺癌骨轉移陰性的標準：1)未出現放射性濃聚或缺損表現；2)放射性濃聚、減低或缺損部位位于骨折部位、手術區域；3)骨關節部位的對稱性濃聚。

99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像診斷肺癌骨轉移陽性的標準[13]：1)SPECT顯影表現為單發或多發的異常放射性濃聚或缺損，CT表現為融骨或成骨性破壞，可伴或不伴軟組織影，排除手術、骨折、骨質增生等病變；2)SPECT顯影表現為單發或多發的異常放射性濃聚或缺損，CT檢查未發現骨質及軟組織異常影像，排除手術、骨折、骨質增生等病變。診斷肺癌骨轉移陰性的標準：1)SPECT顯影表現為手術、骨折部位的異常放射性濃聚或缺損，CT檢查未發現骨質及軟組織異常影像；2)SPECT顯影表現為單發或多發的異常放射性濃聚或缺損，CT檢查顯示該病變為外傷性骨折、骨良性腫瘤或骨退行性病變。

1.2.3 血清ALP檢測 囑患者禁食8 h以上，于第2天清晨空腹狀態下抽取患者外周靜脈血5 mL，離心機3 500 r/min，離心半徑16 cm，離心10 min，分離得到血清，采用全自動生化分析儀及其配套試劑，按照操作規范，檢測樣本中ALP的濃度。正常參考值為38～126 U/L，>126 U/L表示ALP檢測陽性。

1.2.4 聯合檢測99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像與血清ALP有1項為陽性，則聯合檢測結果為陽性；99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像與血清ALP均為陰性，則聯合檢測結果為陰性。

1.3 診斷金標準

最終診斷患者有無骨轉移主要根據病灶活檢或手術切除組織的病理學結果，或經隨訪，多種影像學檢查(CT、MRI、PET/CT等)證實病灶進行性發展[14]。按照骨轉移病灶的數目分為4組，M0代表無轉移，M1代表1～2個，M2代表3～5個，M3代表>5個。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 最終診斷結果

360例肺癌患者最終診斷為肺癌骨轉移242例，無骨轉移118例。病理報告顯示，小細胞肺癌94例，非小細胞肺癌266例；發生骨轉移的肺癌中，小細胞肺癌51例，非小細胞肺癌191例。按照轉移灶分組，M0組118例，M1組39例，M2組27例，M3組176例。

2.2 不同病理類型肺癌骨轉移發生情況

非小細胞肺癌組骨轉移發生率高于小細胞肺癌組，差異有統計學意義(P<0.05)；非小細胞肺癌組與小細胞肺癌組發生骨轉移數目為1～5個的患者比例差異無統計學意義(P>0.05)；非小細胞肺癌組骨轉移數目>5個患者比例高于小細胞肺癌組，差異有統計學意義(P<0.05)(表1)。

表1 不同病理類型肺癌骨轉移發生情況比較[n(%)]

2.3 骨轉移與未轉移肺癌患者血清ALP水平比較

發生骨轉移肺癌患者的血清ALP平均水平為298.16 U/L，無骨轉移肺癌患者血清ALP平均水平為107.45 U/L，二者比較，差異有統計學意義(P<0.05)(表2)。

表2 骨轉移與未轉移肺癌患者血清ALP水平比較[M(P25,P75)]

2.4 血清ALP與肺癌骨轉移數目的相關性分析

對血清ALP與肺癌骨轉移數目行Spearman相關分析，結果顯示，血清ALP與肺癌骨轉移數目呈正相關(r=0.574，P<0.05)(表3)。

表3 不同骨轉移灶分組患者血清ALP水平比較[M(P25,P75)]

2.5 99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像和血清ALP單獨及聯合檢測的診斷價值比較

99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像聯合血清ALP診斷肺癌骨轉移的靈敏度、準確度、陰性預測值高于血清ALP，差異有統計學意義(P<0.05)；99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像聯合血清ALP診斷肺癌骨轉移的準確率、陰性預測值高于99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像，差異有統計學意義(P<0.05)(表4～7)。進一步繪制并分析ROC曲線可知，當血清ALP截斷值取215.50 U/L時，血清ALP診斷肺癌骨轉移的AUC為0.784，99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像診斷肺癌骨轉移的AUC為0.825，二者聯合診斷肺癌骨轉移的AUC為0.904，此時靈敏度為91.4%，特異度為82.5%，診斷效能最好(圖1)。肺癌患者骨轉移的99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像示例見下圖(圖2)。

表4 血清ALP診斷肺癌骨轉移情況

表5 99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像診斷肺癌骨轉移情況

表6 99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像聯合血清ALP診斷肺癌骨轉移情況

表7 99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像和血清ALP單獨及聯合檢測的診斷價值比較(%)

圖1 99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像和血清ALP單獨及聯合檢測診斷肺癌骨轉移的ROC曲線

圖2 肺癌骨轉移患者99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像圖例

3 討論

肺癌是我國發病率與死亡率最高的惡性腫瘤，骨是肺癌轉移發生率較高的部位之一。本研究結果顯示，99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像顯示非小細胞肺癌骨轉移發生率高于小細胞肺癌。進一步分析發現，其差異主要集中在轉移數目>5個病灶患者比例上，說明非小細胞肺癌更易發生全身多發性骨轉移，提示當臨床診斷為非小細胞肺癌時，需特別注意篩查骨轉移可能。肺癌骨轉移引發的骨相關事件如病理性骨折、高鈣血癥、骨痛等，可嚴重降低患者生存質量，縮短患者生存期，嚴重影響患者預后[15]。因而，早期確診骨轉移對判斷臨床分期以制定適宜的治療方案十分重要，早期干預也可改善患者生存質量、延長患者生存期從而改善預后[16]。

ALP主要存在于骨骼、肝臟、腎臟中，由成骨細胞產生并釋放入血。本研究發現，骨轉移患者血清ALP水平高于無轉移患者，且將轉移灶按數目進行分組后，從M0～M3，血清ALP水平逐漸升高，進一步行相關性分析顯示，轉移灶分組與血清ALP呈正相關，與上述研究一致。肺癌骨轉移診療專家共識(2019版)[17]中指出，建議使用血清ALP作為骨代謝的生物化學指標，其他指標并不推薦使用。血清ALP在多種惡性腫瘤骨轉移診斷時體現出較好的效能，且其為常規檢查項目，檢測操作簡單，費用低，患者易接受。

以上分析基于99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像和ALP水平分別診斷骨轉移的臨床價值，但99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像聯合血清ALP診斷肺癌骨轉移時，99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像靈敏度較高，血清ALP特異度較高，當血清ALP截斷值取215.50 U/L，二者聯合檢測可使AUC最大，達到最佳診斷效能。鑒于ALP是臨床常見的檢查項目，開展99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像患者可進一步結合血清ALP水平協同診斷骨轉移，對判定轉移病灶的數目也有參考價值。本研究使用的骨顯像示蹤劑為99mTc-MDP，有研究[13]指出，其為非特異性反應骨代謝改變的顯像，而18F-FDG示蹤劑在發現融骨性轉移灶上靈敏度較其高，且可避免由骨良性病變產生的假陽性，下一步可在示蹤劑上作研究進一步提高診斷效能。

綜上所述，血清ALP對提示肺癌骨轉移有臨床價值，其表達水平與骨轉移數目相關，99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像和血清ALP聯合檢測可進一步提高肺癌骨轉移的診斷效能，具有臨床推廣價值。