雙重濾過血漿置換在治療神經免疫性疾病中的安全性分析

彭 芳,李余霞,岳成崎,陳 琳,王慶松,尹澤鋼,范 進

西部戰區總醫院 神經內科(成都 610083)

神經免疫性疾病主要包括吉蘭巴雷綜合征(Guillan-Barre syndrome,GBS)、自身免疫性腦炎、重癥肌無力、多發性硬化、視神經脊髓炎譜系疾病、橋本氏腦病等。近年來隨著研究的深入，發現越來越多神經系統疾病與免疫系統有著密切關系，如僵人綜合征、副腫瘤綜合征等。雙重濾過血漿置換(double filtration plasmapheresis, DFPP)是在單層膜式血漿分離的基礎上發展出來的新的血漿置換方式[1]。目前DFPP已在許多疾病的治療中得到廣泛應用, 尤其是在免疫相關的腎臟疾病、風濕性疾病及血液系統疾病的治療中[2-3]，而近十余年隨著對神經系統免疫相關性疾病的深入認識，DFPP逐漸開始用于治療該類疾病，如重型GBS、重癥肌無力危象、自身免疫性腦炎等[4-7]。西部戰區總醫院神經內科自購進日本plasauto OP-IQ21機以來，先后對百余例神經免疫性相關疾病進行DFPP治療數百例次，發現DFPP治療過程中存在一些不良事件，現將本院神經內科行DFPP治療病例進行回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年1月至2019年1月在本院神經內科行DFPP治療的住院患者72例(185例次)為研究對象，男40例，女32例；年齡20～68(36.1±12.3)歲；其中重型GBS患者35例(110例次)，重癥肌無力危象22例(45例次)，自身免疫性腦炎15例(30例次)。納入標準：符合相應疾病的診斷標準，明確診斷；排除標準：藥物過敏體質及嚴重血常規、凝血、肝腎功能異常患者。本研究取得患者及家屬知情同意，并簽訂知情同意書。

1.2 治療方法

血漿置換儀為日本plasauto OP-IQ21，血漿分離器為plasauto OP-02W，血漿濾過器為plasauto OP-08W，設定血流量為100～150 mL/min，置換時間為3～4 h，置換液為20%聚明膠肽注射液500～600 mL，根據患者病情，每個患者行DFPP治療1～4次，每次間隔2～5 d。因前后療程較短，選取股靜脈或頸內靜脈進行短期置管。抗凝劑用普通肝素鈉，首劑40～60 mg，之后5～10 mg/h維持，治療結束前0.5 h停用肝素。置換量計算公式：患者血漿量=0.065(1-血細胞比容)×體重，每次置換1～1.5個血漿量，術前術后均查血常規、肝功、凝血等。

1.3 統計學方法

2 結果

DFPP治療過程中及治療后的不良事件主要分為患者血液學方面的改變、患者臨床癥狀和體外循環方面改變。所有行DFPP治療患者術后均有一過性血漿蛋白降低及凝血功能改變；臨床癥狀方面改變包括：低血壓(頭昏、心慌、出汗等)、穿刺局部出血或血腫、感染、過敏及變態反應等；而體外循環方面的不良事件包括：血流量不足、靜脈壓高、溶血、破膜、跨膜壓、血漿入口壓過高等。血液學方便改變均為一過性，短時間內基本能恢復，其他不良事件經及時有效的處理后，均獲得良好轉歸(表1)。

表1 72例(185例次)患者行DFPP治療不良事件結果

2.1 低蛋白血癥

DFPP治療的患者術前及術后肝功進行對比，發現患者術后均有血漿蛋白降低，包括白蛋白、球蛋白及前白蛋白，治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05)，最后一次DFPP后3 d再復查肝功，患者蛋白降低較剛治療結束后均有明顯恢復，尤其是前白蛋白恢復較明顯，但仍未恢復到正常值(表2)。

表2 DFPP治療前后血漿蛋白變化

2.2 凝血功能異常及出血傾向

患者DFPP治療后存在凝血功能[凝血時間(thrombin time,TT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、纖維蛋白原定量(fibrinogon,FIB)]改變，其中FIB值較治療前下降最明顯，下降率達65.77%，最后1次治療后3 d再次復查凝血可見患者凝血功能均有明顯恢復，治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05)。所有患者在治療過程中及治療后均未出現明顯出血，僅有2例患者出現穿刺側臀部少許瘀斑，該兩例患者再次行DFPP治療時適當減少肝素鈉使用，均未出現皮下瘀斑加重(表3)。

表3 DFPP治療前后凝血功能變化

2.3 低血壓

DFPP治療過程中有3例(4例次)患者出現低血壓癥狀，表現為突發頭昏、心慌、出汗等，測血壓收縮壓<80 mm Hg，舒張壓<50 mm Hg，其中2例患者為第1次DFPP治療時出現，1例在第2次和第3次治療時出現。第1次治療時出現低血壓的2例患者治療前基礎血壓均偏低，血壓波動90～110/50～60 mm Hg，而行第2、3次DFPP治療均出現低血壓的患者為重癥肌無力危象，因合并吞咽困難、飲水嗆咳，術前進食進水偏少。有2例頸內靜脈置管患者于術后4 h內下床活動時出現低血壓癥狀，表現為短暫頭暈、心悸、乏力，立即平臥休息，癥狀迅速緩解，之后緩慢坐起適應后再下床，未再出現上訴癥狀。所有股動脈置管患者術后均禁止下床，未出現明顯頭昏、心慌等低血壓表現。

2.4 穿刺局部血腫或出血

72例患者在穿刺針拔出后均未出現局部血腫。

2.5 感染

主要為導管感染及繼發全身菌血癥，本研究中僅有1例患者在行第3次DFPP時出現右側股靜脈穿刺點周圍紅腫，無明顯發熱，拔除雙腔管后，局部消毒，2 d后穿刺部位局部紅腫完全消失，考慮與雙腔管留置時間長、局部潮濕、消毒換藥不及時有關。另有1例右側股靜脈置管患者，第1次DFPP后次日出現寒顫高熱，急查血常規示血象、血沉、CRP及降鈣素原均明顯升高，同時出現血壓下降，立即予以補液升壓、拔管、抗感染及對癥治療后病情平穩，后血培養及導管培養均示大腸埃希菌，考慮導管感染致菌血癥。

2.6 過敏反應及變態反應

所有患者治療過程中均未使用血漿及白蛋白，而使用20%聚明膠肽注射液代替,故該類并發癥的發生率極低, 僅1例發生輕微過敏反應，考慮為肝素過敏可能。

2.7 血流不足、靜脈壓高

185例次DFPP治療過程中共4例次出現血流不足或靜脈壓高，3例次調整穿刺針位置后血流不足改善，考慮靜脈管受壓或穿刺針貼壁可能，1例患者第4次治療時出現靜脈壓高，考慮為雙腔管內部分血栓阻塞形成可能，擬行多次治療的患者，雙腔管行肝素封管，常用普通肝素鈉注射液12 500 U加入生理鹽水250 mL中，先8～10 mL脈沖式沖管，后雙側管腔兩側分別用8～10 mL封管。治療間隔時間較長，每3～5 d重新封管1次。

2.8 跨膜壓、血漿入口壓過高及破膜、溶血

本研究僅4例次在治療過程中提示跨膜壓、血漿入口壓高，僅1例次患者出現溶血，表現為分離出的血漿顏色為均勻淡紅色。

3 討論

DFPP通過血漿分離器(初級膜)將血漿與血細胞分離，分離出來的血漿再通過血漿濾過器(次級膜)，使致病性免疫復合物、免疫球蛋白等分子量較大的致病物質與血漿分離并丟棄，不含致病物質的血漿和血細胞回輸至體內[8]。次級膜有高度選擇性，每次初級膜分離總血漿3～4 L, 通過次級膜后僅丟棄500～600 mL致病血漿，顯著減少了血漿的丟失。根據不同疾病的需要選擇不同孔徑的次級膜來控制血漿蛋白的去除范圍[9]，減少了體內血漿蛋白和補體的丟失量，保留了大部分白蛋白及球蛋白。但血漿濾過器對分子量大于其孔徑的血漿蛋白仍有阻遏,導致血漿蛋白有損失，術后血漿蛋白濃度明顯下降，此后血管外蛋白質逐漸進入血管內，同時肝功無異常并正常營養的患者自身有代償作用，使血漿蛋白在短時間內可迅速得到恢復，這提示在DFPP治療過程中可不用特意補充血漿或白蛋白，而使用等量的膠體液補充血容量，節約了血漿及蛋白資源，減少了經血液傳播疾病的風險，也減輕患者的經濟負擔。

本研究顯示,DFPP治療前后，患者凝血功能出現明顯改變，考慮凝血因子中纖維蛋白原分子量相對較大，不易透過次級膜，所以損失較明顯，但不會引起明顯出血，提示監測患者凝血功能，根據結果調整抗凝劑使用可有效減少出血不良事件的發生，這與陸海濤等[10]報道基本一致。

DFPP過程中出現低血壓原因主要考慮置換過程中血流量過快引起，其次是血漿蛋白的減少致血漿膠體滲透壓下降可能，此時降低血流量，適當補充血容量可迅速緩解患者低血壓癥狀。同時需注意過低血流量亦引起堵管，甚至破膜，所以根據患者情況，調整合適血流速度方能避免上訴不良事件發生。同時本研究發現，2例第1次DFPP治療時出現低血壓患者偏瘦，低體重指數偏低，且既往均有體位性低血壓病史，患者發生低血壓風險是否與低體重指數相關，需進一步研究證實；這提示行DFPP時應關注患者身體情況、體重指數、基礎血壓，及既往是否有體位性低血壓病史，尤其需多次行DFPP治療的患者，術前囑患者多飲水及常規進食，術中補液量可稍大于丟棄血漿量。術后下床活動前盡量平臥4～6 h后再下床，對不能堅持平臥者(股靜脈置管患者禁止下床)應在護士或家人幫助下緩慢坐起，適應約0.5 h后再緩慢下床活動。

本研究所有患者均未出現穿刺局部血腫或出血，考慮靜脈置管相對動脈穿刺壓迫止血較容易，而拔管后壓迫足夠時間可避免局部血腫形成。有研究[11]報道，直接動靜脈穿刺針拔除后出血風險較大，所以動靜脈置管拔管后建議局部加壓止血，同時關注患者凝血情況，密切觀察患者有無局部出血，建議6 h松解動脈加壓器，如無出血，改為無菌敷貼覆蓋即可。而有2例出現DFPP治療相關感染，分析原因可能為置管時患者欠配合，置管過程過長，無菌操作不嚴格所致。所以置管過程嚴格無菌操作,后期穿刺點定期消毒護理，保持局部干燥可有效避免感染發生。而術中常規給予地塞米松5 mg可明顯減少過敏反應及變態反應。

有研究[12]報道，破膜、溶血多為操作不當，或術中血流速度過快，血液進入分離器不均勻，跨膜壓增加所致[13]，而血流量過低容易導致凝血，因此，置換過程中應保持循環血量穩定，可有效減少破膜及溶血并發癥的發生。

美國血液凈化學會于2016年更新了血液凈化治療指南[14]，規范了血漿置換的臨床應用，該指南詳細列出了DFPP治療各類神經免疫性疾病中證據水平和推薦級別。DFPP憑借其置換量少、蛋白損失少等優勢逐漸代替單次濾過血漿置換法，在神經免疫性疾病中的應用越來越多。有研究[9]發現，DFPP治療過程中仍存在一定不良事件，如對血漿蛋白及凝血功能的影響，治療過程中及治療后出現低血壓、過敏反應、出血等，治療過程中操作不當、血流速度不穩定存在溶血、破膜等風險。但只要嚴格掌握DFPP治療指征，多關注患者一般情況、治療前后凝血變化、管路是否通暢，同時遵守嚴格的操作流程和保證良好的護理，可明顯降低不良事件的發生，保證治療的安全性。

綜上所述，DFPP在治療神經免疫性疾病中不良事件發生率低，經適當處理后均能順利完成治療，未出現嚴重不良事件，安全性較好。