基于文獻的中醫辨證治療新型冠狀病毒肺炎的處方用藥規律分析

陳麗姣 王明凱 秦雪琴 王麗芬

云南中醫藥大學第一附屬醫院/云南省中醫醫院，云南 昆明 650021

2020年1月12日，世界衛生組織將發生于2019年底的傳染性肺炎病原體正式命名為“2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)”[1]，隨著對2019-nCoV病原學、實驗室檢查、中西醫認識及治療的不斷深入，2020年2月7日，國家衛生健康委員會發布通知將“新型冠狀病毒感染的肺炎”暫命名為“新型冠狀病毒肺炎”，簡稱“新冠肺炎”[2]。目前對新冠病毒的理論及臨床資料認識尚不完整，使得在新冠肺炎的防控和治療上面臨諸多挑戰。新冠肺炎屬于中醫學“疫病”“瘟疫”范疇，而中醫藥在防治疫病方面歷史悠久，譬如在明清時期的天花、水痘及2003年爆發的SARS病毒的防治中，中醫藥均發揮了關鍵作用。而在當前的新冠肺炎疫情的防控及治療中，中西醫結合治療在改善患者癥狀、縮短療程、降低死亡率等方面療效確切[3]，本文利用數據挖掘技術，總結疫情發生以來臨床醫生治療新冠肺炎療效確切病例的用藥配伍及用方規律，以期為臨床診療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索2020年1月1日至2020年4月5日的中醫藥干預治療新冠肺炎相關文獻，范圍包括中國知網(CNKI)、維普資訊(VIP)、中國生物文獻數據庫(CBM)、萬方全文數據庫已發表的文獻，根據不同中文數據庫的特征，以題名或主題詞(新型冠狀病毒肺炎中醫辨證論治、新型冠狀病毒肺炎的中西醫驗案、新型冠狀病毒肺炎的中西醫治療病例、中醫藥治療新型冠狀病毒肺炎的療效)+題名或主題詞(中藥、中醫、湯劑、方劑)進行檢索；所有檢索策略均通過多次預檢索確定，以避免遺漏。共檢出110篇相關文獻，從中篩查出23篇中醫干預治療新冠肺炎臨床病例類文獻[4-26]。檢索流程如圖1所示。

1.2 納入標準 ①具有明確的診斷標準(即新冠病毒核酸檢測陽性)并確診為新型冠狀病毒肺炎；②治療后有規范的療效評價指標(核酸檢測至少兩次陰性)；③文獻中中藥湯劑有具體藥物、劑量及方名。

1.3 排除標準 ①無法確診為新型冠狀病毒肺炎；②治療后沒有規范的療效評價指標(核酸檢測達不到至少兩次陰性)；③文獻中中藥湯劑未提供具體藥物劑量及方名。

1.4 數據規范 中藥名稱因炮制、地域、品種等不同而存在差異，為確保數據準確，將異名同藥的藥物根據2015年版《中華人民共和國藥典》[27]做統一規范，如“姜半夏”“法半夏”統稱半夏收錄，根據不同用藥部位不同，將“蟬衣”統稱為蟬蛻。藥物的藥性歸經根據《中藥學》[28]規范，如“桔梗”：化痰止咳平喘藥，性平，歸肺經。處方出處及朝代根據《方劑學》[29]進行規范。

1.5 統計方法 篩選出符合要求并規范整理出中藥復方藥物數據，包括藥物作用，藥性及歸經，采用二分類的量化方法處理，將每味中藥按“無=0，有=1”進行賦值，錄入Excel 2010軟件，建立電子數據庫，并采用Spss 20.0對藥物頻次進行描述性統計，其中占方頻率=出現頻次/中藥湯劑復方總數，用藥頻率=出現頻次/總頻次。采用Weka 3.8對藥物潛在關聯規則進行分析，其中支持度是包含前項A的記錄與總記錄的比值；置信度是包含前項A也包含后項B的記錄數與所有含A的記錄數的比值；提升度是包含前項A也包含后項B的記錄數與所有含B的記錄數的比值；IfAthenB，則他的支持度為：S=p(A)/p(總)；置信度為：C=p(AandB)/p(A)；提升度為：L=p(AandB)/p(B)。本研究選擇以最小支持度25%、最小置信度70%和最大前項數1進行關聯規則分析，采用Cytoscape 3.6.1用所得關聯規則制作出網絡視圖，再根據網絡視圖，應用無監督的熵層次聚類算法，進行層次聚類分析，得到治療新冠肺炎的新方組合。將以上檢索到的方劑導入到Excel 2010軟件進行匯總，建立方劑電子數據表，并對各方劑出現的頻次進行統計，其中用方頻率=方劑出現頻次/方劑總數。通過歸納，整理出方劑出自的醫書及朝代，用柱狀統計圖的形式表現。

2 結果

2.1 文獻數據篩選結果 根據上述收索中醫中藥干預治療新冠肺炎110篇，參照納入、排除標準，最終納入23篇中醫干預治療新冠病毒肺炎臨床病例類文獻，其中涉及中藥復方湯劑71首；中藥145味，累計使用總頻次934味次，藥性總頻次934次，歸經總頻次2538次。

2.2 高頻藥物使用分布 統計結果示：使用頻次≥9的藥物分別為甘草、茯苓、杏仁、半夏等，累計使用頻次567次，累計占總頻次(934次)的60.70%。見表1。

表1 高頻藥物使用分布表

2.3 高頻藥物功效分布 統計結果示：使用頻次≥9的藥物功效分別為化痰止咳平喘藥、化濕藥、解表藥等8類，以上功效的藥物累計頻次567次，累計占總頻次(934次)的60.70%。見表2。

2.4 高頻藥物藥性分布 統計結果示：使用頻次≥9的藥物藥性分別為溫性、寒性、平性、涼性。以上藥性累計使用頻次567次，累計占藥性總頻次(934次)的60.70%。見表3。

表3 高頻藥物藥性分布表

2.5 高頻藥物歸經分布 統計結果示：使用頻次≥9的藥物歸經分別為肺經、脾經、胃經、心經等10類，以上歸經累計使用頻次1633次，累計占歸經總頻次(2538次)的64.34。見表4。

表4 高頻藥物藥歸經分布

2.6 高頻藥物關聯規則 本研究選擇以最小支持度25%、最小置信度70%和最大前項數1進行關聯規則分析，可得22個常用藥物組合；所得藥對配伍規則結果。見表5；根據藥對的關聯規則，采用網絡視圖的方式將藥對關聯規則展示出來。如圖2所示。

表5 高頻藥物關聯規則表

2.7 基于層次聚類的新處方 找到新的方劑組合藥物規律是研究的另一個目標，在關聯規則分析結果的基礎上，依據篩選出的治療新冠肺炎的方劑數量和不同預讀參數，應用無監督的熵層次聚類算法，計算后進行了熵層次聚類分析，總結出治療新冠肺炎的5首新方。結果見表6。

表6 基于熵層次聚類的新處方

2.8 治療新冠肺炎的主要處方 統計結果示：使用頻次≥4的方劑分別為麻杏石甘湯、小柴胡湯、達原飲等7首方劑，以上方劑累計使用頻次23次，累計占方劑總頻次(100次)的23.00%。見表7。

表7 治療新冠肺炎處方一覽表

2.9 治療新冠肺炎方劑出處 統計結果示：使用頻次≥4的方劑分別出自東漢的《傷寒論》、宋代的《太平惠民和劑局方》等8本醫書，以上醫書累計出現頻次77次，累計占方劑總頻次(100次)的77.00%，采用柱狀圖的方式將其展示出來，如圖3所示。

3 討論

當下蔓延全球的新型冠狀病毒肺炎在中醫學中歸屬于“疫病”“瘟疫”范疇。中國認識及治療此病源來已久，《黃帝內經》有云：“五疫之至，皆相染易，無問大小，病癥相似”，指出疫病的傳染性之強。吳又可在《溫疫論》中指出“疫者感天地之疬氣……此氣之來，無論老少強弱，觸之者即病。”強調了瘟疫由感受“疬氣”而來，并提出“一病自有一氣”。各時期的醫家通過辨證論治，對 “疫病”的治療提出了各自的觀點。建安年間，傷寒肆虐，仲景在《傷寒論》中提出“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”，根據疫病的病期、癥狀不同，采用解表發汗法、和法、宣肺排痰、瀉熱逐瘀等不同治法[30]。孫思邈在《千金方》中指出“治時氣，表里大熱欲死方”，擅用解表清里攻下之法，并首用生地黃煎治療大熱傷陰余熱未除之癥[8]。李杲治病首重陽明，李杲曾親歷大疫，他以甘溫健脾之名方補中益氣湯治療疫病，與《黃帝內經》扶正祛邪的理論不謀而合[31]。吳又可認為疫病初期，邪入膜原，創立“達原飲”以開原達膜、疏利邪氣，“達原飲”被后世醫家奉為“疫病仙方”[32]。

針對此次疫病，現代醫家也提出了不同的觀點和治療方法。王剛等[33-34]根據患者臨床癥狀認為此次新冠肺炎多屬“寒濕疫”“濕毒疫”，后期多見“脾肺兩虛”“肺衛不宣”之證，前期治療以化濕辟穢解毒為大法，兼解肌達邪，宣肺止咳，后期治療以理氣和中、養陰益肺為主。鄭榕等[35]把四時氣候及患者癥狀表現結合起來，亦認為新冠肺炎多屬“寒濕疫毒”型，初期治療以藿香正氣散、達原飲化濕辟穢解毒，中期以宣白承氣湯、厚樸夏苓湯宣肺瀉熱止咳，重癥期可選用參附湯、四逆湯回陽救逆，后期以參苓白術散、六君子湯健脾益氣。

通過本次統計結果可以發現，臨床治療新冠肺炎常用甘草、茯苓、杏仁、半夏、黃芩、麻黃、藿香、柴胡等藥物，這些藥物多是健脾化濕、辟穢解毒、宣肺止咳之品。四氣以溫性、寒性、平性為多，且歸經為肺經、脾經、胃經、心經為主；通過藥物關聯規則分析顯示高頻藥對為麻黃——石膏、石膏——杏仁、桔梗——甘草、陳皮——茯苓、柴胡——黃芩等藥物。對單個藥物組合的分析，可以發現其功效以宣肺平喘、燥濕健脾為主。

基于層次聚類的新方組合有：①陳皮、茯苓、桔梗、甘草；②半夏、柴胡、茯苓、甘草；③麻黃、杏仁、石膏、甘草；④茯苓、藿香、白術、薏苡仁、陳皮、半夏、甘草；⑤甘草、柴胡、桔梗、黃芩、石膏、杏仁、麻黃、陳皮、薏苡仁、茯苓、藿香、半夏，新處方的藥物組成功效以健脾燥濕、解表透邪、止咳平喘為治則，祛邪的同時固護正氣。

對方劑及方劑出處的整理和歸納，發現其用方多出自于《傷寒論》中的麻杏石甘湯、小柴胡湯等，也有部分是《溫病條辨》《溫疫論》中的方，多來源于漢、宋、明、清的典籍。由仲景的《傷寒論》中的麻杏石甘湯、小柴胡湯、五苓散、射干麻黃湯合方組成的“清肺排毒湯”是此次治療新冠肺炎的一大用方，截至2020年2月17日，各醫療機構使用“清肺排毒湯”治療的701例新冠肺炎患者療效確切，愈后良好[36]。而本次對新冠肺炎臨床病例用方的數據統計結果也多是《傷寒論》之方，用方頻次高達30%，與當前醫家在臨床上治療新冠肺炎的常用方多一致。