IL-23/IL-17軸與直腸癌根治術后患者腸功能的相關性*

陳其珠，黃國定△，黃琰菁

1.海南西部中心醫院腫瘤內科,海南儋州 571700；2.海南省人民醫院腫瘤內科，海南海口 570311

根治性手術是治療直腸癌的有效方法，可完整切除腫瘤組織及周圍淋巴組織，降低腫瘤術后轉移率及復發率，對延長患者生存時間具有重要意義[1]。但直腸癌根治術后常并發腸道菌群失調，不少患者根治術后短期內面臨排便次數增加、大便失禁等多種腸道癥狀，部分患者可能在術后一段時間無法很好地恢復[2]。因此，尋求可準確評估、預測直腸癌根治術后患者腸功能恢復情況的技術或實驗指標十分必要。白細胞介素(IL)-23、IL-17均是促炎癥細胞因子，參與肺、腦及胃腸道等多種組織慢性炎癥，IL-23的缺失可降低輔助性T細胞17(Th17)分泌特征因子IL-17的能力。近年研究證實，IL-23/IL-17軸參與多種腫瘤發生、發展[3-4]。研究顯示，慢性炎性反應、感染等均是直腸腫瘤發生的重要因素，其中炎性反應與直腸癌發生、發展密切相關[5]。故推測IL-23/IL-17軸與直腸癌根治術后患者腸功能的恢復有一定聯系。本研究主要觀察IL-23、IL-17在直腸癌患者中的水平，分析二者與直腸癌根治術后患者腸功能的關系，為未來指導直腸癌術后患者腸功能的評估與干預提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2019年12月在海南西部中心醫院完成直腸癌根治術治療及隨訪的81例直腸癌患者病歷資料。81例患者中男48例，女33例；年齡40～67歲，平均(48.63±3.06)歲；體質量指數(BMI)16.9～25.8 kg/m2，平均(22.83±1.06)kg/m2；合并基礎疾病：高血壓11例，糖尿病10例，血脂異常5例；腫瘤下緣距齒狀線2.5～9.2 cm，平均(6.78±2.01)cm。

1.2納入、排除標準 納入標準：(1)直腸癌符合《中醫肛腸科常見病診療指南》[6]中直腸癌的診斷標準，且經鏡檢及穿刺病理學檢查確診；(2)患者均在海南西部中心醫院接受腹腔鏡直腸癌根治術治療并完成術后隨訪，隨訪時間≥3個月；(3)臨床資料、影像學資料均完整；(4)患者對本次研究資料采集及閱覽知情且同意。排除標準：(1)合并心、肝、腎、肺等重要臟器病變或功能不全；(2)患有自身免疫性疾病；(3)伴凝血功能障礙；(4)合并血液系統疾病；(5)合并潰瘍性結腸炎、克羅恩病等其他影響腸道功能的疾病。

1.3方法

1.3.1直腸癌根治術后患者腸功能恢復評估及分組方法 參照2005年由TEMPLE等[7]研發的紀念斯隆-凱特林癌癥中心(MSKCC)腸道功能問卷評估患者術后3個月腸功能恢復情況，主要包括排便感覺異常、便頻、便急、飲食對排便影響4個維度，共計18個條目，其中第1個條目為“過去4周里，您通常排便幾次？”不屬于任何因子，該條目根據排便次數劃分為5個等級，按照排便次數由多到少順序賦值1～5分；其余各個條目采用Likert 5級評分，“總是”記為1分、“經常”記為2分、“有時”記為3分、“很少”記為4分、“從不”記為5分；該量表總分為18～90分，分數越高，患者腸功能越好，總分≥54分判定為術后腸功能恢復良好，反之為恢復不良。將術后腸功能恢復良好的患者納入恢復良好組，其他納入恢復不良組。

1.3.2血清IL-23、IL-17、IL-6檢測方法 采集所有直腸癌患者術后10 d清晨空腹外周靜脈血3～4 mL，于室溫下放置30～60 min，以3 000 r/min離心10～15 min(離心機型號：BY-160C型；北京白洋醫療器械有限公司)，分離血清，并置于-20 ℃環境中冷凍備用。采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清IL-23、IL-17、IL-6水平，試劑盒均由美國R&D公司提供，檢測操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結 果

2.1直腸癌根治術后患者腸功能恢復情況 直腸癌根治術后，59例患者腸功能恢復良好，占72.84%(59/81)，MSKCC評分為(68.58±5.12)分；22例腸功能恢復不良，占27.16%(22/81)，MSKCC評分為(49.06±4.85)分。

2.22組直腸癌患者的相關資料比較 2組患者性別、基礎疾病、年齡、BMI和腫瘤下緣距齒狀線距離差異無統計學意義(P>0.05)；直腸癌根治術后腸功能恢復不良組患者血清IL-6、IL-17、IL-23水平高于恢復良好組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者的相關資料比較

組別nBMI(x±s,kg/m2)腫瘤下緣距齒狀線距離(x±s,cm)IL-6(x±s,ng/mL)IL-23(x±s,pg/mL)IL-17(x±s,pg/mL)恢復良好組5922.91±1.086.77±2.0056.69±5.3649.02±4.2158.65±5.69恢復不良組2222.61±1.066.79±2.0262.03±5.4165.67±4.6977.85±6.36χ2/t1.1170.0403.97815.34813.081P0.2670.968<0.001<0.001<0.001

2.3直腸癌根治術后患者腸功能恢復不良影響因素的單因素Logistic回歸模型分析 經單因素Logistic回歸模型分析顯示，血清IL-6、IL-17、IL-23水平增高可能是直腸癌根治術后患者腸功能恢復不良的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 直腸癌根治術后患者腸功能恢復不良影響因素的單因素Logistic回歸模型分析結果

2.4直腸癌根治術后患者腸功能恢復不良影響因素的多因素Logistic回歸模型分析 將直腸癌根治術后患者腸功能恢復情況作為因變量(1=恢復不良，0=恢復良好)，將IL-17、IL-23、IL-6作為自變量，建立多因素Logistic回歸模型，結果顯示，血清IL-17、IL-23、IL-6水平增高均是直腸癌根治術后患者腸功能恢復不良的影響因素(OR>1，P<0.05)，其中IL-17、IL-23水平增高帶來的影響更大(OR=1.762、1.709)，可作為影響患者腸功能恢復的獨立危險因素。見表3。

表3 直腸癌根治術后患者腸功能恢復不良影響因素的多因素Logistic回歸模型分析結果

2.5直腸癌根治術后患者IL-17、IL-23、MSKCC評分的相關性 經雙變量Pearson直線相關性檢驗顯示，直腸癌根治術后患者IL-17、IL-23水平與MSKCC評分呈負相關(r=-0.614、-0.666，P<0.05)；血清IL-23與IL-17水平呈正相關(r=0.752，P<0.05)。見圖1。

注：A、B分別表示IL-17、IL-23與MSKCC評分的相關性，C表示IL-17與IL-23的相關性。

2.6IL-23、IL-17單獨及聯合檢測對直腸癌根治術后患者腸功能恢復不良風險的預測價值 將直腸癌根治術后患者腸功能恢復情況作為狀態變量(1=恢復不良，0=恢復良好)，將血清IL-23、IL-17作為檢驗變量，繪制ROC曲線，結果顯示，當血清IL-23、IL-17的最佳臨界值分別取50.025、60.755 pg/mL時，提示術后腸功能恢復不良高風險，此時血清IL-23、IL-17單獨及聯合預測直腸癌根治術后患者腸功能恢復不良風險的AUC分別為0.888、0.929、0.948，均有一定預測價值。見表4、圖2。

表4 IL-23、IL-17單獨及聯合檢測預測直腸癌根治術后患者腸功能恢復不良風險的價值

圖2 IL-23、IL-17單獨及聯合檢測預測腸功能恢復不良風險的ROC曲線分析

3 討 論

直腸癌發病率、病死率較高，手術是其主要的治療方式。近年來，隨著直腸癌根治術后患者對生存質量的要求不斷提高，腹腔鏡直腸癌根治術因具有微創、術后恢復快、機體不良應激作用小等優點得到廣泛應用，其已被證實有利于患者術后恢復[8-9]。但大部分直腸癌根治術后患者仍需面臨排便次數增加、排便不盡甚至大便失禁等多種腸道癥狀，給患者日常生活帶來一定困擾[10]。因此，采取科學、有效的方法進行早期評估、預測直腸癌根治術后患者腸道功能恢復情況十分重要。

有研究顯示，直腸癌經根治術后部分患者會伴有不同程度的腸道癥狀，這可能與腫瘤與肛緣的距離有關，距離越近，手術更易損傷盆底肌肉及神經，進而引發腸道癥狀，不利于腸道功能恢復[11]。本研究納入的81例直腸癌患者，全部經腹腔鏡直腸癌根治術治療，術后有22例腸道功能恢復不良，發生率為27.16%，提示直腸癌根治術后患者腸道功能恢復不佳的風險高，因此，找出可預測術后腸道功能恢復不良風險的指標十分必要。有研究報道，慢性炎性反應是結直腸癌發生、發展的重要因素，與腫瘤的發生、發展密切相關，腫瘤患者初期組織炎性反應有一定抗瘤效應，但若炎性反應持續存在，則不利于預后[12]。IL-6是一種多效性炎癥因子，來源于單核巨噬細胞，在慢性炎癥及腫瘤發生、發展中均發揮重要作用，可誘導癌細胞產生急性期反應蛋白[13]。IL-6是參與機體對腫瘤免疫的重要介導因子，作為結直腸癌生長因子，可促進癌細胞增殖、分裂，也可延長細胞生存期，其與腫瘤發展有一定聯系[14]。高水平的IL-6具有直接免疫抑制作用，使得腫瘤與宿主間關系復雜化，抑制中性粒細胞浸潤，繼而導致慢性炎癥[15]，故而推測IL-6與直腸癌根治術后患者腸功能恢復具有一定聯系。本研究發現，恢復不良組患者血清IL-6水平高于恢復良好組(P<0.05)，經建立多因素Logistic回歸模型分析顯示，IL-6水平升高可能對直腸癌術后腸功能恢復有影響，但需要注意的是IL-6表達穩定性較差，在具體使用價值方面尚待進一步明確。

IL-17是輔助性T細胞的主要效應因子，是一種主要由活化T細胞產生的致炎因子，參與皮膚、肺及胃腸道等多種組織的慢性炎癥病理進程，且可增強IL-6、IL-1等炎癥細胞因子表達，進而加劇炎性反應[16]。IL-23屬于IL-12家族，主要由活化的樹突狀細胞分泌而成，可與其自身特異性受體結合后發揮作用，主要參加了Th17細胞適應內部新環境及分泌IL-17的過程[17]。王建升等[18]研究顯示，IL-17、IL-23在腫瘤發生、發展過程中有一定作用，可促進結直腸癌發展，且與結直腸癌患者預后具有密切聯系。此外，IL-17、IL-23均屬于促炎因子，IL-23是腸道炎性反應始動者，可導致炎癥細胞因子級聯反應，使得腸道中IL-17表達增高，加劇炎性反應；且IL-17可增加炎癥細胞因子，如IL-23的表達，進而加劇炎性反應，故推測IL-23/IL-17軸與直腸癌根治術后患者腸功能恢復有一定聯系。

本研究顯示，恢復不良組血清IL-17、IL-23水平均高于恢復良好組(P<0.05)，血清IL-17、IL-23水平增高是直腸癌根治術后患者腸功能恢復不良的影響因素(OR=1.762、1.709)。分析原因可能為IL-23及IL-17屬于促炎癥細胞因子，不僅參與機體自身免疫性疾病的發生及慢性炎性反應，還參與腫瘤相關的炎性反應，其中IL-23被認為是一種與腫瘤相關的細胞因子，可增強血管形成，抑制殺傷性T細胞功能，進而促進腫瘤生長；IL-17可刺激結腸癌細胞分泌血管內皮生長因子，間接促進血管生成，還可增強IL-6、IL-23等炎癥細胞因子表達，進而加劇炎性反應[19]。有研究報道，結直腸癌患者外周血IL-23、IL-17水平與癌癥發生、發展密切相關，在結直腸癌患者中水平升高多預示不良預后[20]。故推測IL-23/IL-17軸與直腸癌根治術后患者腸功能恢復存在一定聯系，但具體機制尚未明確，還需臨床進一步證實。

本研究顯示，直腸癌根治術后患者腸功能恢復與IL-23、IL-17水平呈負相關(P<0.05)，血清IL-23、IL-17單獨及聯合檢測對直腸癌根治術后患者腸功能恢復不良風險有一定的預測價值，當血清IL-23、IL-17的最佳臨界值為50.025、60.755 pg/mL時，提示術后腸功能恢復不良高風險，且隨著二者水平升高風險增加。但本研究發現，IL-23、IL-17聯合檢測的靈敏度與IL-23、IL-17單獨檢測的一致，特異度低于IL-23、IL-17單獨檢測，可見，IL-23、IL-17聯合檢測用于評估直腸癌根治術后患者腸功能恢復情況未見明顯優勢，其具體應用價值尚未明確，具體情況仍待臨床進一步證實。此外，本研究還顯示，血清IL-17、IL-23之間呈正相關，二者可能相互作用、相互影響，并共同參與直腸癌根治術后患者腸功能的恢復，但這一關系機制尚未明確，還需未來進一步證實。

綜上所述，直腸癌根治術后患者血清IL-23、IL-17水平增高，可能預示患者術后存在腸功能恢復不良高風險，術后早期監測患者血清IL-23、IL-17水平，可能對患者術后腸功能恢復不良風險預測，指導制訂早期干預計劃，以及促進患者腸功能恢復具有積極意義。