帕博西尼膠囊的制備工藝研究

北京醫藥集團職工大學（100100）王法宇

北京陽光諾和藥物研究有限公司（100100）李曉偉

長春中醫藥大學附屬醫院（130021）李慶杰

帕博西尼是一種口服細胞周期性蛋白依賴刺激酶（Cyclin-dependent kinases，CDKs）抑制劑，能調節CDK4和6的下游靶標[1]，誘導細胞周期停滯在G1期，且抑制DNA合成和細胞增殖[2]。我國，目前未見國家食品藥品監督管理總局批準帕博西尼原料及其制劑上市。目前關于此藥的報道多為檢測方法研究[3-6]、藥物合成研究[7]以及臨床藥理研究[8-11]，本研究通過實驗比較最后確定帕博西尼膠囊的生產工藝參數，為帕博西尼膠囊的開發提供思路。

1 儀器與試藥

1.1 實驗儀器 智能溶出儀（RC12AD 天大天發）、紫外分光光度計（L9 上海儀電）、崩解儀（ZB-2E 天大天發）。

1.2 實驗藥品 帕博西尼（瑞陽制藥有限公司，批號19070701）、二氧化硅（湖州展望藥業有限公司，批號20180307）、帕博西尼對照品（中檢所，批號DZ-190523）。

2 方法與結果

2.1 溶出度檢查 該供試品為普通口服固體制劑，溶出度試驗在藥物固體口服制劑的研發過程中具有重要的作用。故將溶出度作為輔料用量考察最主要的篩選依據。該藥溶出度檢查方法見附表1。

附表1 自制品溶出方法

2.2 原料粒徑考察 設計處方1：本品初始處方設計中，稀釋劑為乳糖和微晶纖維素，崩解劑為羧甲淀粉鈉，二氧化硅為抗粘劑，潤滑劑為硬脂酸鎂，采用干法制粒工藝，制備膠囊，考察制備過程中顆粒性狀、物料流動性、崩解時限等。并根據原料飽和溶解度的結果，進行簡單的溶出方法的開發及溶出介質的篩選。190523批原料過80目篩處理與氣流粉碎后粒徑測量結果D90約為20μm，前期處方摸索時該批原料過80目篩與氣流粉碎處理即可。處方工藝見附表2和附表3。

附表2 處方1制劑處方工藝操作

附表3 處方2制劑處方工藝操作

處方1、處方2在pH3.0McIlvaine溶液介質槳法75rpm，900mL介質量條件下的測定溶出結果。通過對比原料不同粒徑處方的膠囊pH3.0McIlvaine中溶出曲線，可知隨著原料粒徑的降低，溶出速率隨之加快，且最終溶出量也有所提高。處方2自制品膠囊在pH3.0McIlvaine中溶出速度最快，且最終溶出量達到98%左右，可以完全溶出。

2.3 稀釋劑比例考察 在初始處方中，稀釋劑為微晶纖維素和乳糖，比例為1∶1。在處方2基礎上，考察兩者不同比例時對制劑的影響，結果處方3、處方4在pH3.0McIlvaine溶液介質槳法75rpm，900mL介質量條件下的溶出結果為加入二氧化硅顯著改善原料藥的流動性，當加入量增加至1%以上時變化不明顯。綜合考慮，選擇內加入膠囊重量1%的二氧化硅作為抗粘劑。

2.4 崩解劑用量考察 本品原料藥黏度較大，在之前的處方中，內加4%的崩解劑并不能滿足快速崩解的要求，因此選擇6%與8%加入量，全部內加，考察崩解劑溶出的效果。結果選用崩解劑用量為6%的效果更好。

2.5 助流劑二氧化硅用量考察 帕博西尼原料藥具一定黏性，向原料中加入不同量的二氧化硅可改善其流動性，亦可降低因摩擦產生的靜電，過80目篩3次以保證混合均勻，以休止角為考察指標，考察不同的二氧化硅加入量對原料的影響。結果加入二氧化硅可顯著改善原料藥的流動性，當加入量增加至1%以上時變化不明顯。綜合考慮，選擇內加入膠囊重量1%的二氧化硅作為抗粘劑。

2.6 潤滑劑硬脂酸鎂用量考察 之前所有處方中，潤滑劑硬脂酸鎂的用量都為1%，在此基礎上，分別設計1.5%、2.0%的用量，進行對比，考察潤滑劑用量不同時對膠囊制備過程及溶出速度的影響。結果兩個處方的制備過程及溶出結果基本無差別，因此在保證顆粒流動性有較好的流動性，同時又不影響溶出的前提下，盡量減少潤滑劑硬脂酸鎂的用量。

2.7 制粒參數考察 干法制粒工藝 按照20190909-2批處方，控制制粒時的壓力分別為20kg/cm2、40kg/cm2、60kg/cm2，過20目篩制備顆粒，考察干顆粒性狀、總混后物料流動性和膠囊的溶出速度。生產過程中預混、總混混合均勻性的接受標準為標示量的95.0%～105%，RSD%＜5.0%。由以上結果可知均符合要求。因此，確定預混合的工藝參數為攪拌速度3rps，切割速度10rps，混合5min；總混合采用運動三維混合機混合，轉速為8rpm，混合5min。

2.8 處方合理性驗證

2.8.1 小試樣品制備 經過前期的處方和工藝研究，基本確定本品處方組成和工藝參數，為保證處方工藝有較好的重現性，按照確定的處方工藝每個規格試制樣品一批，批量：5000粒，批號分別為：20191101（75mg規格），20191102（100mg規格），20191103（125mg規格），驗證處方和工藝的合理性和可重現性。

2.8.2 累積溶出度 測定自制品與市售品在四種介質的累積溶出度。自制品與市售品在pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH1.0鹽酸緩沖液、pH3.0檸檬酸鹽緩沖液中的累積溶出度分別測定供試品[批號為（X52432）和190808]在5min、10min、15min、30min、45min、60min均符合規定。

溶出結果為自制品與市售品在pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH1.0鹽酸溶液、pH3.0檸檬酸酸鹽緩沖液和水+1%SDS溶出介質中f2因子均大于50，故該批自制品與市售品在這三條介質中有相似的行為，說明本品與市售品在體外溶出行為一致。

3 討論

在本次研究中，考察了各種輔料對裝量差異、流動性、堆密度、粒度分布、溶出曲線的影響。本次研究通過自制品與市售品在四種不同介質中的溶出結果對比，由于市售制劑和參比制劑在15min內的溶出量>85%，可以認為兩者溶出相似。最終確定帕博西尼膠囊處方用量：微晶纖維素∶乳糖為2∶1，羧甲基淀粉鈉用量6%、二氧化硅用量2.2%、硬脂酸鎂用量2%。工藝參數預混5min，總混5min。按照確定的處方，能生產出與市售片相似的片劑，證明了處方的可行性。