聯合應用血清CA125、IL-17及尿碘水平在先兆流產及保胎治療中的預測價值

陳海波，陳宗存

(海南醫學院第二附屬醫院，1.輸血科；2.內分泌科，海南 ?？?570311)

先兆流產為妊娠早期常見并發癥，對女性的身心健康有著巨大的影響，主要歸因于胚胎的優勝劣汰、自然選擇的因素及黃體功能不足等非胚胎因素，后者影響因素如能及時糾正則預后良好[1]。目前，臨床尚缺乏針對先兆流產預后評估的敏感、特異指標[2]。糖鏈抗原蛋白125(carbohydrate antigen 125，CA125)為源于體腔上皮、卵巢上皮及生殖道粘膜的腫瘤抗原標志物，在羊水、母體蛻膜及胎兒絨毛腔含量較高。白細胞介素-17(interleukin-17，IL-17) 是一種主要由活化的T 細胞誘導炎癥反應的早期啟動因子，可以通過促進釋放前炎性細胞因子放大炎癥反應[3]。甲狀腺功能減退也是先兆流產的重要原因，碘作為甲狀腺激素合成的必要元素，其缺乏與先兆流產也存在關聯[4]。本研究回顧性分析384例先兆流產孕婦臨床資料，旨在探討CA125、IL-17以及尿碘水平聯合檢測在先兆流產及其保胎治療結局的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2020年10月海南醫學院第二附屬醫院婦產科就診的384例在孕早期(6～12周)出現先兆流產的孕婦為研究對象，并根據保胎治療后臨床轉歸分為難免流產組(n=82)和安胎成功組(n=302)。難免流產組中，年齡21～36歲，平均(28.7±3.4)歲；停經(47.6±9.3) d，初產婦62例，經產婦20例。安胎成功組中，年齡20～37歲，平均(28.4±3.7)歲；停經(45.9±9.7)d；初產婦198例，經產婦104例。另選取86名同期正常妊娠婦女為對照組，年齡22～34歲，平均(28.1±3.5)歲，停經(46.7±9.1)d，初產婦60例，經產婦26例。三組研究人員在年齡、平均停經天數、初產婦及經產婦構成方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標準

研究對象選擇納入標準：(1)先兆流產：患者伴不同程度下腹痛、陣發性腰痛、陰道流血；(2)孕周<28周。排除標準：(1)多胎妊娠；(2)入選研究前有黃體酮使用史及補碘研究對象；(3)子宮畸形、卵巢囊腫、子宮肌瘤患者；(4)輔助生育技術妊娠。

1.3 治療方式

先兆流產研究對象注意臥床休息，肌注黃體酮(40 mg/d)保胎治療，定期復查B超，無胚芽及原始心管搏動則診斷為難免流產，胚胎發育良好為繼續妊娠。

1.4 實驗室檢查

三組研究對象清晨空腹取靜脈血5 mL送檢，3 000 rpm離心10 min分離血清待檢。CA125采用化學發光法，全自動化學發光儀為深圳市新產業生物醫學工程有限公司MAGLUNI X8，使用廠家配套試劑。IL-17采用酶聯免疫吸附雙抗夾心法，試劑盒購自北京欣博盛生物有限公司，酶標儀為DNM-9606(北京普朗新技術有限公司)，波長450 nm，設置標準曲線計算樣本濃度。尿碘取清晨空腹5～10 mL尿液，比色法檢測，全自動生化分析儀為OLYMPUS AU2700。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 各組研究對象血清CA125、IL-17水平及尿碘水平比較

三組研究對象血清CA125、IL-17水平及尿碘水平經方差分析，差異均有統計學意義(P<0.05)，組間兩兩比較經SNK法分析，對照組、安胎成功組及難免流產組血清CA125、IL-17水平依次升高，尿碘水平依次降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組研究對象CA125、IL-17及尿碘水平比較

2.2 ROC曲線分析三項指標單獨及聯用對難免性流產的診斷效能

ROC曲線分析三指標對難免性流產診斷效能，診斷切點：CA125：33.34 mIU/mL，IL-17：18.54 pg/mL，尿碘：106.54 μg/L；曲線下面積以CA125(0.762)最優，IL-17(0.736)次之。三項指標分別診斷難免性流產，IL-17靈敏度(75.61%)較CA125和尿碘高，而CA125特異度(89.17%)、符合率(86.60%)、約登指數(0.64)、陽性預測值(59.22%)、陰性預測值(95.32%)均較IL-17和尿碘高；以三項指標任意陽性為聯合陽性，三項指標全陰為陰性，三指標聯合對AUC(0.834)、靈敏度(86.58%)、特異度(90.72%)、符合率(90.00%)、約登指數(0.77)、陽性預測值(66.36%)、陰性預測值(96.97%)均有不同程度的提高。見圖1、表2。

圖1 ROC曲線分析三指標單獨及聯用對難免性流產的診斷ROC曲線分析

表2 三項指標對難免性流產的診斷效能分析

3 討論

統計數據[5]顯示，先兆流產在我國的發生率為10%～18%。先兆流產影響因素較為復雜，遺傳、胚胎及母體均為常見的影響因素[6]。先兆流產80%發生于妊娠早期，在經過休息及保胎治療后約60%可繼續妊娠，早期預測及評估為改善母嬰預后的關鍵[7]。目前，臨床多依賴超聲檢查，但診斷的準確率并不理想，探索難免性流產預測的更靈敏檢測方法一直為婦產科學研究的熱點之一。

CA125源于卵巢上皮、生殖道粘膜及體腔上皮的腫瘤抗原標志物，其血清水平變化可反映母體蛻膜細胞破壞程度。本研究顯示，難免性流產組患者血清CA125、IL-17水平均顯著高于安胎成功組及對照組。母體蛻膜、羊水及胎兒絨毛膜均含大量CA125，滋養層細胞與蛻膜分離或蛻膜細胞破壞時，CA125滲透入血，其血清水平升高。臨床也有研究[8]證實，CA125升高與流產有關，可作為難免性流產的有效評估指標。IL-17由Th17細胞產生，Th17細胞與機體的免疫排斥反應及病理性妊娠關系密切。研究[9]表明，妊娠類似于同種異體移植，母胎免疫耐受平衡紊亂是先兆流產的主要因素之一。IL-17為機體重要的致炎因子，其生理作用在于介導慢性炎性反應，妊娠免疫及誘發自身免疫疾病。Chan[10]研究顯示，正常妊娠僅需少量Th細胞及穩定的IL-17表達，IL-17水平升高及Th17細胞失衡均與病理性妊娠相關；Nakashima等[11]也表示，難免性流產患者蛻膜中IL-17+細胞明顯增多，且與中性粒細胞呈正相關。

母嬰甲狀腺功能減退也是先兆流產的重要因素之一[12]。碘為合成甲狀腺激素的必需微量元素，碘缺乏可造成胎兒甲狀腺功能減弱繼而導致智力、體格發育不良，妊娠婦女正常的碘營養狀態為母嬰健康的重要保障。本研究提示，尿碘的含量在安胎成功組及難免性流產患者中均降低，難免性流產組更為顯著。尿碘反應了妊娠婦女機體碘的攝入情況。而妊娠母體甲狀腺功能不同程度的變化也導致碘需求量的變化，甲狀腺功能的變化對母體影響較小，對胎兒的影響卻較為強烈[13]，妊娠婦女的碘水平對胎兒甲狀腺功能及個體的發育狀態有重要的評估價值。另有臨床研究[14]證實，對碘水平低下妊娠婦女進行適量的碘補充，可糾正60%因碘缺乏造成的不良妊娠結局。

ROC曲線為根據一系列不同決定閾、以靈敏度為縱坐標、假陽性率為橫坐標繪制的曲線，研究中用于診斷界限值的確定及多種診斷試驗的性能比較。本研究表明，血清CA125、IL-17水平及尿碘水平均與難免性流產關系密切，單項指標診斷以CA125的AUC最優、IL-17靈敏、CA125的特異性較好。三項指標聯合診斷難免性流產的效能均有不同程度的提高。

綜上所述，先兆流產患者聯合監測CA125、IL-17及尿碘水平對于發生難免性流產的風險評估有重要的臨床應用價值。