西格列汀對(duì)應(yīng)用大劑量胰島素效果欠佳的2型糖尿病的療效分析

梁焯輝，劉倩雯，梁紅玉，趙凡，區(qū)苑清，黎惠貞

(江門(mén)市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 江門(mén) 529000)

目前，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病率不斷增高，而血糖控制達(dá)標(biāo)率卻不容樂(lè)觀。T2DM主要是由環(huán)境和遺傳等多種因素共同導(dǎo)致的代謝紊亂性疾病，臨床表現(xiàn)以血糖升高為主[1]。胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能受損是誘發(fā)2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要原因[2]。有效的血糖控制是目前公認(rèn)的改善T2DM近遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵措施，但部分T2DM患者口服血糖藥物后仍控制不佳[3]。目前，胰島素治療是糖尿病患者常用手段，但部分糖尿病患者存在胰島素抵抗，導(dǎo)致胰島素治療效果欠佳，而加大胰島素劑量血糖仍然無(wú)法得到有效的控制，對(duì)于此類(lèi)患者需要聯(lián)合具有增加胰島素敏感性的藥物進(jìn)行治療，以期有效控制血糖水平。治療2型糖尿病一線主要藥物為二甲雙胍、吡格列酮等，而在我國(guó)一線藥物治療的糖尿病患者中，仍存在血糖控制不佳者。二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DDP-4)抑制劑西格列汀是一種新型口服降糖藥，可為治療血糖控制不佳患者提供新的選擇[4]。本研究旨在探討應(yīng)用大劑量胰島素后血糖控制仍欠佳的2型糖尿病患者，聯(lián)合DDP4抑制劑治療的臨床療效及安全性，望為臨床治療T2DM提供新的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取江門(mén)市人民醫(yī)院于2018年10月至2019年10月收治的180例2型糖尿病患者為研究對(duì)象，所有患者均符合1998年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)關(guān)于2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbAlC)高于7.0%，或空腹血糖(fasting blood-glucos，F(xiàn)PG)不低于7.0 mmol/L和餐后2 h血糖(blood glucose at 2 h postprandial，2 h-PG)不低于10.0 mmol/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合WHO中有關(guān)T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)單用胰島素治療12周以上，每日劑量>50 U，血糖仍控制不佳者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他類(lèi)型糖尿病者；(2)合并心、肝、腎等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者；(3)合并分泌系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者；(4)合并精神病、感染性、自身免疫性疾病者；(5)近期內(nèi)口服降糖類(lèi)藥物治療者；(6)合并與糖尿病相關(guān)的急性并發(fā)癥者。將180例患者分為3組，每組各60例。A組加用西格列汀治療24周，B組加用二甲雙胍治療24周，C組加用吡格列酮治療24周。各組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者均給予胰島素治療，每日劑量>50 U。A組加用西格列汀治療24周，B組加用二甲雙胍治療24周，C組加用吡格列酮治療24周，治療分為導(dǎo)入期、治療中段階段(前12周)和治療后段階段。(1)導(dǎo)入期(第1～2周)A組應(yīng)用西格列汀片(默沙東制藥有限公司，0.1 g/粒)0.1 g/d；B組應(yīng)用二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，0.5 g/粒)0.5 g/次，2次/d；C組應(yīng)用吡格列酮膠囊(四川綠葉制藥股份有限公司，30 mg/粒)30 mg/d，期間記錄起始胰島素劑量、收集觀察指標(biāo)和記錄不良反應(yīng)發(fā)生頻率。(2)治療中段階段(前12周)按導(dǎo)入期治療方案應(yīng)用12周，根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素劑量，記錄胰島素劑量、收集觀察指標(biāo)、記錄不良反應(yīng)發(fā)生頻率。(3)治療后段階段(后12周)B組二甲雙胍劑量增加至1 g/次，2次/d，其他兩組劑量不變。根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素劑量，所有患者治療過(guò)程中均需密切監(jiān)測(cè)血糖情況并及時(shí)調(diào)整胰島素劑量，治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1 各組一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 顯效：FPG及2h-PG持續(xù)顯示為正常水平；有效：FBG及2h-PG水平較治療前降低≥20%；無(wú)效：FBG及2h-PG水平較治療前降低<20%或升高?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 胰島功能水平檢測(cè) 于清晨采集患者治療前后空腹靜脈血5 mL，3 000 rpm離心10 min，留血清待測(cè)。采用AU680型全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)檢測(cè)空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、餐后2 h 胰島素(insulin 2 h after meal，2 h INS)、空腹C肽(fasting C-peptide，F(xiàn)CP)、餐后2 h C肽(C peptide 2 h postprandial，2 hCP)、胰島B細(xì)胞功能水平(levels of islet B cell function，HOMA-B)及胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index，HOMA-IR)。

1.3.3 糖脂代謝水平檢測(cè) 采用高壓液相色譜法測(cè)定血清糖化血紅蛋白 (glycated hemoglobin，HbAlc)；采用AU680型全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)檢測(cè)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、低密度脂蛋白-膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白-膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)。

1.3.4 肝功能水平檢測(cè) 采用日立7060型全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒(日本日立公司)檢測(cè)尿素氮 (urea nitrogen，BUN)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (alanine aminotransferase，ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (aspartate amino transferase，AST) 及血肌酐 (serum creatinine，Scr)。

1.3.5 炎癥因子水平檢測(cè) 采用Model550全自動(dòng)多功能酶標(biāo)儀(美國(guó)BIO-RAD公司)，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)炎性因子血清白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-Reactive Protein，CRP)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，所用試劑盒購(gòu)置美國(guó)BIOTANG公司。記錄治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件。其中低血糖事件，以血糖≤3.9 mmol/L為低血糖事件，血糖≤2.8 mmol/L并出現(xiàn)意識(shí)障礙或需他人協(xié)助為嚴(yán)重低血糖事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較

治療后，A組總有效率為95.0%，高于B組的91.7%和C 組的88.3%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組治療后臨床療效比較[n(%)]

2.2 各組治療前后胰島功能水平比較

治療前，各組FINS、2 h INS、FCP、2 h CP、HOMA-B及HOMA-IR水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，各組FINS、2 h INS、FCP、2 h CP、HOMA-B水平明顯升高，HOMA-IR顯著降低(P<0.05)，A組HOMA-B水平高于B和C組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 各組治療前后胰島功能水平比較

2.3 各組治療前后糖脂代謝水平比較

治療前，各組HbAlc、FPG、TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，各組HbAlc、FPG、TG、LDL-C水平均明顯下降(P<0.05)，各組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 各組治療前后糖脂代謝水平比較

2.4 各組治療前后炎性因子水平

治療前，各組CRP、IL-6和TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，各組CRP、IL-6和TNF-α水平較治療前顯著降低(P<0.05)，各組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 各組治療前后炎性因子水平比較

2.5 各組治療前后肝腎功能指標(biāo)比較

治療前后，各組肝腎功能指標(biāo)ALT、AST、BUN和Scr水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 各組治療前后肝腎功能指標(biāo)比較

2.6 各組治療過(guò)程中不良事件發(fā)生情況

各組治療過(guò)程中均未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，A組低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%，低于B組的23.3%和C組的25.0%(P<0.05)。見(jiàn)表7。

表7 各組治療過(guò)程中不良事件發(fā)生情況[n(%)]

3 討論

目前，隨著生活方式的改變、工作節(jié)奏的變化，高糖、高脂、高鹽的飲食攝入，2型糖尿病的發(fā)生率呈不斷上升的趨勢(shì)，對(duì)人類(lèi)的健康已造成了嚴(yán)重的影響[5]。研究[6]表明，對(duì)患者進(jìn)行良好的血糖控制，可以延緩其并發(fā)癥的發(fā)生，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量，降低醫(yī)療費(fèi)用。選擇合理有效方便安全的降糖方案，有利于慢病管理的上下聯(lián)動(dòng)，使患者的血糖控制得更好，從而降低并發(fā)癥的發(fā)生。但部分糖尿病患者存在胰島素抵抗，采用大劑量胰島素治療后血糖仍然控制不佳，因此需要對(duì)此類(lèi)患者增加有胰島素增敏作用的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療[7]。近些年，2型糖尿病的治療方案不斷完善，患者的血糖控制總體逐漸趨于良好，但仍然有大部分患者對(duì)血糖波動(dòng)控制較差，且部分傳統(tǒng)的降血糖藥物對(duì)降低患者餐后血糖波動(dòng)貢獻(xiàn)率小，不良反應(yīng)較大等，導(dǎo)致患者的依從性較差，進(jìn)而降低了治療效果。目前，臨床使用較多的糖尿病藥物為噻唑烷二酮類(lèi)和雙胍類(lèi)。噻唑烷二酮類(lèi)藥物容易造成患者體重增加，增加心衰發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[8]；雙胍類(lèi)藥物長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，如胃腸道不適、增加乳酸含量，加大代謝綜合征患者乳酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此，部分患者無(wú)法長(zhǎng)期使用噻唑烷二酮類(lèi)和雙胍類(lèi)藥物，只能加大胰島素的使用劑量，導(dǎo)致胰島素抵抗加劇，體重明顯增加。選擇安全有效的降糖藥對(duì)治療胰島素抵抗的2型糖尿病患者具有重要的意義。

DPP-4抑制劑是一類(lèi)新型的口服降糖藥，可穩(wěn)定腸促胰島素、胰高血糖素樣肽1 (glucagon-like peptide 1，GLP-1)和葡萄糖依賴的促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic ploypeptide，GIP)的循環(huán)水平，從而增加葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌，GLP-1也能減少胰高血糖素的分泌。DPP-4抑制劑通過(guò)抑制DPP-4酶的活性，促進(jìn)GLP-1和GIP的表達(dá)，進(jìn)而提高血清胰島素水平和降低血清胰高血糖素，以葡萄糖依賴的方式改善高血糖[10-11]。在2型糖尿病的治療中，不僅要對(duì)患者的血糖進(jìn)行嚴(yán)格的控制，還應(yīng)盡量減少其血糖波動(dòng)幅度和不良反應(yīng)的發(fā)生。另外，血脂的控制也十分的重要，安全有效、長(zhǎng)久地改善患者的血糖血脂已成為2型糖尿病治療及降低大血管和微血管并發(fā)癥發(fā)生的重要研究方向[12-13]。二甲雙胍、吡格列酮在治療2型糖尿病中已取得顯著的療效，其作用機(jī)制為增加機(jī)體組織對(duì)胰島素的敏感度，提高胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用率，并抑制肝糖原異生，改善胰島素抵抗的狀態(tài)[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，DDP-4抑制劑西格列汀治療2型糖尿病可取得和傳統(tǒng)降糖藥二甲雙胍、吡格列酮相當(dāng)?shù)寞熜АＡ硗?，西格列汀治療后可顯著提高患者胰島功能，改善糖脂代謝水平，降低機(jī)體慢性炎癥反應(yīng)，且不損傷肝臟功能。此外，西格列汀治療后HOMA-B水平高于B和C組，可見(jiàn)西格列汀能夠進(jìn)一步提高對(duì)胰島B細(xì)胞的保護(hù)作用，增加其對(duì)葡萄糖的反應(yīng)，在高糖條件下促進(jìn)胰島素分泌，從而增加組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用率[16]。對(duì)各組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，各組治療過(guò)程中均未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，但A組治療過(guò)程中低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%，低于B組的23.3%和C組的25.0%，即西格列汀可降低低血糖發(fā)生率，但未增加胃腸道不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，DDP-4抑制劑西格列汀相比傳統(tǒng)口服降糖藥，在顯著改善患者血糖狀況的同時(shí)，不增加低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生，并對(duì)胰島B細(xì)胞起著潛在的保護(hù)作用，可作為與胰島素聯(lián)合用藥治療的理想選擇。