COPD 患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平與認知功能損傷關系

謝 星，徐翠容，賈坤林

（簡陽市人民醫院呼吸內科，四川 簡陽 641400）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是臨床較為常見的呼吸疾病，主要以肺部氣流持續性受阻為臨床表現，常在冬季高發于40 歲以上的中老年人，對患者的生活質量影響較大，其產生的原因與氣道的炎性反應有明顯關系，因其低氧血癥激發肺內外多個器官的炎癥反應，導致其多個器官功能受損，產生較多并發癥，在中樞神經系統常常表現為腦神經缺氧性損傷，進而產生認知功能障礙[1，2]，該病治療困難，且診斷上存在主觀性強、花費時間多、具有一定的滯后性等問題，已到國內外許多專家學者的重視[3]，因此臨床上需要一種客觀、簡易的早期血清學指標作為診斷依據，以提高COPD 患者認知障礙的檢出率，從而能夠盡早治療，促進患者的早期康復。故本文通過COPD患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平表達與認知功能的關系的研究，希望為COPD 患者進一步診斷治療提供一定的臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015 年5 月～2020 年5 月在簡陽市人民醫院就診的144 例COPD 患者作為研究對象，診斷標準根據2013 年修訂版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》進行臨床診斷。納入標準：①首次診斷為COPD 患者，且入院前未接受相關治療；②無中樞神經損傷定位體征；③能夠完成檢測量表測試。排除標準：①合并患有對認知功能影響疾病的患者；②無法正常溝通的患者；③患有影響血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 表達疾病的患者；④合并嚴重心腦血管及肝腎疾病患者；⑤合并哮喘、肺栓塞及肺部手術史等患者。144 患者中男性75 例，女性69 例；年齡41～84 歲，平均年齡（68.47±12.59）歲，本研究經簡陽市人民醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者知情同意并簽署相關知情同意書，并按蒙特利爾認知評估量表（MoCA）進行評分分組，70 例存在認知障礙患者作為認知障礙組，74 例無認知障礙的患者作為認知正常組，另選取60 例同期門診健康體檢者作為健康對照組。三組患者基本情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1，具有可比性。

表1 三組一般資料比較（n，x±s）

1.2 方法 患者入院后于第2 天清晨空腹抽取靜脈血4～5 ml，門診患者于就診當日上午抽取。所抽血液標本采集完成后送我院檢驗科按試劑盒操作說明，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測方法血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 濃度，其中HIF-1α、caspase-3、Hcy 試劑盒購自福州邁新生物科技有限公司。

1.3 觀察指標 比較三組患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平，分析血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平與患者MoCA 評分的關系，分析血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 暴露水平與COPD 患者認知障礙的關系。認知障礙使用MoCA 評分方法：滿分為30 分，包括視空間執行能力、延遲回憶、注意力、語言能力、抽象能力、命名、定向力等條目，依據患者受教育程度不同給予校正評分偏倚，以MoCA 評分＜26 分為認知障礙，如果受教育年限≤12 年，則以MoCA 評分＜25 分為認知障礙，得分值越低，認知功能越差，得分值越高，認知功能也越好[4]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0 統計軟件進行統計學處理，計量資料用（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q 檢驗；計數資料采用χ2檢驗，MoCA 評分與患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平間的相關性分析采用Pearson 相關分析，應用ROC 曲線分析特異性和敏感性，P≤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 平比較 認知正常組、障礙組患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平高于健康對照組，認知障礙組患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平高于認知正常組，三組患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平兩兩比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 三組血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平比較（）

表2 三組血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平比較（）

注：與健康對照組比較，aP＜0.05；與認知正常組比較，bP＜0.05

2.2 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平與COPD 患者MoCA 評分的相關性 經Pearson 相關性分析結果表明血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平與患者Mo－CA 評分呈負相關（P＜0.05），見表3。

表3 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平與COPD 患者MoCA 評分的相關性分析

2.3 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平預測認知功能障礙的ROC 曲線 按MoCA 量表評分標準，分別繪制血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平預測COPD 患者認知功能障礙的ROC 曲線，與0.5（無效假設）比較，血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平預測認知障礙的ROC 曲線下面積差異有統計學意義（P=0.003）；三者聯合有較強的敏感性及特異性，但HIF-1α、caspase-3、Hcy 聯合數據分析與單個因子比較無統計學差異（P＞0.05），見表4、圖1～圖4。

表4 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平與MoCA 評分的ROC 曲線分析結果

圖1 血清HIF-1α 水平與MoCA 評分的ROC 曲線

圖2 血清caspase-3 水平與MoCA 評分的ROC 曲線

圖3 血清Hcy 水平與MoCA 評分的ROC 曲線

圖4 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平作用與MoCA 評分的ROC 曲線

2.4 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 暴露水平與COPD患者認知障礙的關系 以認知正常組為對照，血清HIF-1α（χ2=33.502，OR=16.463，95%CI4.482～59.312）、caspase-3（χ2=30.772，OR=21.937，95%CI6.584～61.276）、Hcy（χ2=26.743，OR=10.533，95%CI3.252～21.433）暴露水平與認知障礙具有明顯的相關性，血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 暴露水平越高，COPD 患者認知障礙損傷越重，見表5。

表5 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 暴露水平與COPD 認知障礙的關系（n）

3 討論

COPD 長期存在低氧血癥或高碳酸血癥，導致肺內外一系列炎性反應，引起一系列細胞毒性反應，導致組織細胞凋亡[5]，損傷內臟器官，尤其是對氧需求量較大的中樞系統會引發代謝紊亂而損傷，從而出現認知功能障礙，可隨病情的發展而漸漸加重，嚴重者可發展為癡呆，主要表現在視空間能力、注意力、延遲回憶等方面[6]。因此，認知障礙是COPD 嚴重并發癥之一，該病情的發展具有一定的可逆性[7]，如果能對其早期診斷識別，則能夠給予患者及時治療，對延緩患者病情及改善其生活質量和預后具有重要作用[8]。

研究表明[9，10]，當機體出現低氧血癥會產生應激反應，可導致機體內血清低氧誘導因子HIF-1α 濃度出現異常增多，HIF-1α 增多時，患者可出現認知功能損傷，本研究中COPD 患者HIF-1α 明顯高于健康對照者，說明缺氧環境明顯刺激了HIF-1α 升高，而認知障礙組患者HIF-1α 又明顯高于認知正常者，說明認知障礙組患者缺氧更明顯，而血清HIF-1α 的水平與患者MoCA 評分呈負相關，表明HIF-1α 含量越高，患者認知障礙也越明顯，由此可見HIF-1α 在COPD 認知障礙的診斷評估中有重要的參考意義，在其發展過程中具有重要作用；caspase-3 主要參與中樞神經系統中神經細胞凋亡的過程，當身體內環境在缺氧或炎癥刺激下發生氧化應激反應時，可刺激caspase-3 產生，從而導致中樞神經元功能障礙，進而使神經發生退行性改變，導致認知功能損傷或加重，本研究也證實：caspase-3 在COPD 組患者明顯高于健康對照組，在COPD認知障礙組患者高于認知正常組患者，說明COPD患者因缺氧或炎癥的影響而激活大量caspase-3，導致腦部中樞神經元損傷而產生認知功能障礙，隨著低氧及炎癥的進一步加重，腦損傷也更為嚴重，所以caspase-3 在COPD 認知障礙組患者血清水平最高，這與血清caspase-3 的水平與患者MoCA 評分呈負相關得到明顯印證，表明caspase-3 在COPD 認知損傷發生過程中具有重要作用；Hcy 是蛋氨酸分解過程中產生的中間代謝產物，參與調解多個細胞的功能[11]，其氧化反應產生的自由基和過氧化氫能夠引起腦部缺血缺氧，從而抑制神經傳導功能，導致認知功能損傷或癡呆的發生[12，13]，由此可知Hcy 的氧化代謝產物對認知障礙具有重要作用[14]，血清Hcy 增多，氧化代謝產物必然增多，由此導致認知障礙會更嚴重，與本研究中COPD 認知障礙組患者血清Hcy 明顯高于COPD 認知正常組和健康對照組患者基本吻合，且血清Hcy 的水平也與患者MoCA 評分呈負相關，也表明Hcy 含量越高，患者認知障礙越明顯。本研究還進一步驗證了HIF-1α、caspase-3、Hcy 與COPD 認知障礙的關系，隨著血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平增高，COPD 認知障礙的危險性也明顯增高，對預測OS 患者認知障礙具有一定的敏感性和特異性，三者特異性均較為顯著，且三者聯合時敏感性及特異性也明顯提高，說 明 血 清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水 平 與COPD 認知障礙密切相關，其在COPD 認知障礙病理生理過程中起著重要作用，可作為臨床診斷的重要參考指標，在COPD 認知障礙出現前，可檢測上述血清因子，對COPD 認知障礙患者進行提前評估，從而及時干預治療，對延緩或阻礙認知障礙發展進程，減少患者痛苦，改善其生活質量，具有一定的臨床意義。

綜上所述，COPD 患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平與其認知功能損害具有明顯的相關性，其水平的高低能反應認知功能損傷的嚴重程度，提示HIF-1α、caspase-3、Hcy 在COPD 認知障礙產生過程中發揮著重要作用，可作為COPD 患者認知損傷的篩查評估指標，具有重要的臨床意義。至于上述因子在COPD 認知障礙的發病過程中，有無一定的相互作用，還需要進一步研究，其具體的作用機制及定量分析也需要進一步研究。