當歸拈痛湯加減治療濕熱阻絡型痛風性腎病的Meta 分析

周熙謀，顧 霜，何偉明

（南京中醫藥大學附屬醫院腎內科，江蘇 南京 210029）

痛風性腎病（gouty nephropathy）也稱尿酸性腎病，是由于尿酸生成過多和（或）排泄減少，尿酸鹽結晶沉積于腎組織導致的一種腎損害疾病。隨著生活水平的提高和飲食結構的變化，高尿酸血癥成為了糖尿病之后第二大代謝性疾病[1]，是心血管疾病、腎臟疾病、糖尿病等多種疾病進展的獨立危險因素[2]。痛風性腎病作為高尿酸血癥導致的腎臟損傷，其發病人數也在不斷上升[3]。疾病初期常表現為血尿酸升高、夜尿多、蛋白尿、水腫、肌酐正常或輕度升高等，如果病情控制不佳，則可進展為終末期腎臟病。西醫通過降尿酸以減輕腎臟損傷，主要包括促尿酸排泄、抑制尿酸生成，但目前國內指南推薦的三種一線降尿酸藥物均有其局限性，對于合并嚴重肝腎功能不全、心腦血管疾病的患者尤為慎重[4]，且停藥后癥狀易反復。濕熱阻絡型痛風性腎病是臨床最為多見的一種中醫分型，多見于肥胖、嗜食辛辣炙煿、情志不暢或久感寒濕之人。近年來有研究表明[5，6]，當歸拈痛湯治療濕熱阻絡型痛風性腎病療效確切，在降尿酸的同時能夠有效改善腎功能，但當前研究多為單中心、小樣本研究，研究設計存在差異，故本研究通過循證醫學方法，對當歸拈痛湯治療濕熱阻絡型痛風性腎病的有效性和安全性行系統評價，為臨床用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：①研究類型：隨機對照試驗，無論是否實施盲法；②研究對象：臨床診斷為濕熱阻絡型痛風性腎病患者；③干預措施：對照組常規降尿酸治療，或聯用消炎鎮痛藥；治療組在對照組的基礎上加用當歸拈痛湯；④結局指標：有效率、尿酸水平、肌酐水平、24 h 尿蛋白定量、血尿素氮、血β2-MG、不良事件發生情況。排除標準：①非中英文文獻；②重復發表的文獻；③原始研究數據不完整，并且聯系作者后仍無法獲取；④試驗組除了藥物干預以外的措施（灌腸、針灸、康復、護理等）；⑤研究中使用其他中藥自擬方、或中藥制劑。

1.2 文獻檢索 檢索PubMed、Embase、Cochrane library、CNKI、SinoMed、萬方數據庫、維普中文數據庫等中英文數據庫，檢索時間為各數據庫建庫至2020年7 月10 日，檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括痛風性腎病、痛風腎、尿酸性腎病、濕熱阻絡、濕熱內蘊、當歸拈痛湯等；英文檢索詞包 括：Uric acid nephropathy、gouty nephropathy、damp-heat obstruction、Danggui niantong Decoction、Danggui niantong tang 等。

1.3 文獻提取與質量評價 由2 位研究員根據預先制定的納入與排除標準，閱讀標題和摘要初篩文獻，必要時閱讀全文，剔除不符合納入標準的文獻，對符合標準的文獻提取數據，并交叉核對，有分歧時請第3 位研究員最終裁決。提取數據主要包括：作者、發表時間、年齡、干預措施、結局指標、偏倚風險等。對納入文獻質量評價采用Cochrane 風險評估工具[6]要求完成。

1.4 統計學方法 采用RevMan5.3 軟件進行Meta 分析。計數資料采用RR為效應指標，計量資料采用均數差（MD）或標準均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。異質性檢驗采用χ2檢驗（檢驗水準設為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。當P＞0.1 或I2＜50%時表示各研究間無明顯統計學異質性，采用固定效應模型；當P＜0.1 或I2＞50%時，提示各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型，對于存在明顯異質性的研究性亞組分析。對潛在的發表采用偏倚行漏斗圖、Egger’s 檢驗、begg’s 檢驗進行評估。I2＜0.05 差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索 初檢共檢索到文獻18 篇，去重后剩余7 篇，閱讀標題、摘要、全文后，最終納入6 篇[5-10]，全部為中文文獻。檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程

2.2 納入文獻的基本特征和質量評價 共納入6 項研究，479 例患者，其中試驗組243 例，對照組236例。納入的6 項研究[5-10]均報道了有效性、治療前后UA 水平、肌酐水平、24h 尿蛋白定量；4 項研究[6，8-10]報道了血β2-MG、BUN 變化情況；3 項研究[6，8，10]提及不良事件的發生。納入研究基本特征見表1。根據Cochrane 風險偏倚評估工具進行質量評價，6 項研究[5-10]提到隨機方法；1 項研究[7]提及采取了單盲法；納入研究均無病例退出、脫落，數據較為完整；所有研究均未提及分配隱藏、選擇性報告和其他偏倚情況。整體研究質量不高。風險偏倚情況見圖2。

圖2 風險偏倚情況

表1 納入研究基本特征

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 有效率 6 項研究[5-10]均報告了有效率，共涉及479 例患者。各研究間異質性低（P=0.82，I2=0），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果表明，試驗組治療濕熱阻絡型痛風性腎病的有效率高于對照組[RR=1.24，95%CI（1.14，1.34），P＜0.00001]，見圖3。

圖3 兩組治療有效率Meta 分析

2.3.2 治療后尿酸水平 共6 項研究，479 例患者[5-10]。異質性較大（P＜0.00001，I2=82%），采用隨機效應模型結果表明，治療后試驗組尿酸水平低于對照組，差異具有統計學意義[MD=-49.75，95%CI（-59.63，-39.88），P＜0.0001]，見圖4。

圖4 兩組治療后尿酸水平Meta 分析

2.3.3 治療后肌酐水平 共6 項研究，479 例患者[5-10]。因研究間單位不一致，采用標準均數差（SMD）為效應指標。異質性較大（P＜0.00001，I2=88%），采用隨機效應模型結果表明，治療后試驗組肌酐水平低于對照組，差異具有統計學意義[SMD=-1.73，95%CI（-2.36，-1.10），P＜0.00001]，見圖5。

圖5 兩組治療后肌酐水平Meta 分析

2.3.4 治療后24h 尿蛋白水平 共納入6 項研究，479例患者[5-10]。異質性較大（P＜0.00001，I2=94%），采用隨機效應模型結果表明，治療后試驗組24h 尿蛋白水平低于對照組，差異具有統計學意義[MD=-0.52，95%CI（-0.70，-0.35），P＜0.00001]，見圖6。

圖6 兩組治療后24 h 尿蛋白水平Meta 分析

2.3.5 治療后血BUN 水平 納入4 項研究，339 例患者[6，8-10]。因研究間單位不一致，采用標準均數差（SMD）為效應指標。異質性較大（P＜0.00001，I2=91%），采用隨機效應模型結果表明，治療后試驗組血BUN 低于對照組，差異具有統計學意義[SMD=-1.21，95%CI（-2.00，-0.42），P=0.003]，見圖7。

圖7 兩組治療后血BUN 水平Meta 分析

2.3.6 治療后血β2-MG 水平 納入4 項研究，339 例患者[6，8-10]。因研究間單位不一致，采用標準均數差（SMD）為效應指標。異質性較大（P=0.0009，I2=82%），隨機效應模型結果表明，治療后試驗組血BUN 低于對照組，差異具有統計學意義[SMD=-1.64，95%CI（-2.24，-1.04），P＜0.00001]，見圖8。

圖8 兩組治療后血β2-MG 水平Meta 分析

2.3.7 不良事件 共有3 項研究[6，8，10]報道了不良事件的發生，其中試驗組中3 例患者發生了不良事件（2例嘔吐，1 例皮疹），在對照組中為9 例（4 例嘔吐，5例皮疹）。（P=0.17，I2=44%）固定效應模型結果表明，兩組間不良事件發生情況比較，差異無統計學意義[RR=0.39，95%CI（0.12，1.20），P=0.10]，見圖9。

圖9 兩組不良事件發生情況Meta 分析

2.4 敏感性分析 對兩組有效率作敏感性分析，無論是將納入研究逐個剔除后，與未剔除前的結果進行比較，或是更改效應模型，結果均與原結論無明顯差異，提示本研究具有良好的穩定性。

2.5 發表偏倚 對納入研究的有效率行漏斗圖分析，漏斗圖表明可能存在潛在的發表偏倚。Begg’s 檢驗Pr＞|z|為0.133，Egger’s 檢驗P=0.013，提示存在一定的發表偏倚，但也可能與納入的多為低質量小樣本研究相關，見圖10。

圖10 有效率漏斗圖

3 討論

血尿酸升高是導致多種腎臟疾病進展的獨立危險因素。研究表明[11]，血尿酸在7.0～8.9 mg/dl 范圍內可使發生CKD 的風險增加1 倍，血尿酸≥9.0 mg/dl時風險增加了3 倍，而在高血壓患者中血尿酸≥7.5 mg/dl 時CKD 患病風險是健康人群的7.11 倍[12]。另有研究發現高尿酸與腎臟替代治療事件和全因死亡率的風險較高相關[13]。

痛風性腎病中醫并無相應病名，根據其臨床表現可將其歸為“痹證”“白虎歷節”“腰痛”“尿濁”等范疇[14]。病機多為先天稟賦不足，后天嗜食辛辣炙煿、肥甘厚膩之品，或情志不暢，或外感寒濕，日久郁而化熱，阻滯經絡，氣血運行不暢，導致腎失封藏、脾失健運，濕熱下注，而至本病。常可分為濕熱阻絡型、痰濁內阻型、瘀血阻滯型、脾腎氣虛型、氣陰兩虛型、脾腎氣虛型等。其中濕熱阻絡型是臨床最常見的類型，治宜清熱祛濕，通絡止痛，代表方為當歸拈痛湯。當歸拈痛湯出自《醫學啟源》：“治濕熱為病，肢節煩痛，肩背沉重，胸膈不利，遍身酸疼，下注于脛，腫痛不可忍”。方中羌活祛風濕，止痹痛；茵陳清熱濕，利關節；豬苓、澤瀉利水滲濕；黃芩、苦參清熱燥濕；防風、升麻、葛根解表疏風；白術、蒼術健脾燥濕，助運化；人參、當歸益氣養血，扶正祛邪；知母清熱潤燥，辛散不傷陰；甘草調和藥性，而益脾胃。臨床上廣泛用于治療痛風性關節炎、類風濕關節炎、過敏性紫癜性腎病、系統性紅斑狼瘡、痤瘡、帶狀皰疹等病見濕熱內蘊證均可用之[15]，被譽為濕熱腫痛之圣方。

尿酸通過激活RAAS 系統，腎小球旁結構環氧合酶-2/腎素表達增加和致密黃斑一氧化氮合酶降低，使腎血管收縮，腎小球濾過率降低，導致腎功能的減退[16]。β2-MG 是一種小分子量單鏈多肽低分子蛋白質，能夠自由通過腎小球，大部分在腎小管近端重吸收，若血β2-MG 升高，表明腎小球濾過功能下降，是腎臟損傷的敏感指標[17]。持續增多的蛋白尿也是腎臟損傷的標志，蛋白尿會導致腎小球硬化和腎小管間質纖維化，加重腎臟疾病的進展[18]。本系統評價結果表明，對于濕熱阻絡型痛風性腎病患者，當歸拈痛湯聯合降尿酸治療，總有效率高于單純降尿酸治療。此外，還能夠降低血BUN、肌酐、24h 尿蛋白、血β2-MG 等腎臟損傷指標，表明其能有效改善腎臟濾過功能，延緩腎功能進展。

本研究存在的局限性：①納入研究數量少，均為單中心、小樣本量的研究，未來還需要更多大型大樣本臨床研究進行證實；②各研究干預措施、干預時間不完全相同，會影響結果的可比性；③5 項研究提到采用隨機數字表法，只有1 項研究提及盲法，所有研究均未提及分配隱藏、選擇性報告和其他偏倚情況，文獻整體質量低，偏倚風險高；④有效率的發表偏倚結果表明存在一定的偏倚，應謹慎對待研究結果；⑤研究療程長短不一，隨訪時間短，對于患者長期影響還不得而知。

綜上所述，在單純降尿酸治療并不能改善痛風性腎病患者腎功能的背景下，加入當歸拈痛湯的參與有效率優于單純降尿酸治療，并且能夠有效降低血BUN、肌酐、24h 尿蛋白、血β2-MG 等腎功能指標，不良事件發生率未見明顯差異。但是由于納入研究質量低、數量少以及上述提到的局限性，結果需謹慎對待，未來還需要更多設計嚴謹的多中心、大樣本量RCT 研究進行驗證，同時也需要更深入基礎研究對其可能存在的機制進行進一步闡明。