多參數MRI聯合臨床分期預測ⅢCr期宮頸癌同步放化療后復發

秦鳳英， 馬錦濤， 趙明麗， 佟銳， 龐慧婷, 羅婭紅, 董越

女性宮頸癌的發病率和死亡率都排在第四位[1]。淋巴結轉移是影響預后重要因素之一，因此2018年國際婦產科聯合會(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)修訂了分期系統，將影像學和病理學存在淋巴結轉移的病例定義為ⅢC期。當淋巴結轉移經病理證實時即為ⅢCp期，影像上觀察到的淋巴結轉移則為ⅢCr期。與2009版分期不同，新的分期認為無論宮頸癌病灶的大小和周圍浸潤情況，存在淋巴結轉移即為局部晚期，患者應接受同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)治療[2]。CCRT的療效取決于腫瘤血管的通透性和局部灌注情況[3]。動態增強磁共振成像(dynamic contrast enhanced MRI,DCE-MRI)可用來無創性地評估腫瘤的微循環灌注和血管通透性，DCE-MRI定量參數在評價乳腺癌和直腸癌中的價值已得到證實[4,5]。本研究旨在通過DCE-MRI微血管參數及表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)值聯合臨床特征預測ⅢCr期宮頸癌患者CCRT治療后的復發情況，為這一新FIGO分期患者的個體化治療提供參考。

材料與方法

1.研究對象

本研究得到了醫院倫理委員會批準。回顧性分析了2014年12月-2018年8月所有接受CCRT治療的宮頸癌病例。入組標準：經組織學證實為宮頸癌，2018版FIGO分期為ⅢCr期；行全腹增強CT掃描、盆腔MR平掃、DWI及DCE-MRI檢查；盆腔MR檢查前未接受抗腫瘤治療。排除標準：除鱗癌、腺癌、腺鱗癌外的其他特殊病理類型；MR圖像有偽影或其他因素導致圖像無法評估；未完成完整的CCRT治療。

一名影像醫生和一名婦科醫生根據如下影像學標準并結合初始2009 FIGO分期，協商確定患者為2018 FIGO分期ⅢCr期：在橫軸面T2WI圖像及全腹CT增強圖像上測量淋巴結短軸徑，同時參考淋巴結形態特征，短徑>8 mm，形態較圓或DWI圖像呈高信號，淋巴結邊緣毛糙或增強掃描時中心有壞死信號定義為轉移淋巴結[6,7]。僅有盆腔淋巴結轉移者為ⅢC1r期，有主動脈旁淋巴結轉移者為ⅢC2r期。最終共有95名受試者被納入研究，年齡30～69歲，平均年齡(51.8±8.3)歲。據2009 FIGO分期：ⅠB1期1例，ⅠB2期5例，ⅡA1期4例，ⅡA2期7例，ⅡB期19例，ⅢA期1例，ⅢB期58例；鱗癌90例，腺癌4例，腺鱗癌1例。2018FIGO分期：ⅢC1r期81例，ⅢC2r期14例。

2.臨床資料分析

患者治療前的臨床指標包括年齡、2009 FIGO分期、2018 FIGO分期、病理類型、鱗癌相關抗原(squamous cell carcinoma antigen SCC-Ag，正常范圍0～1.5ng/mL)、化療方案、有無腔內近距離治療。

化療方案為紫杉醇+順鉑(TP方案)、紫杉醇+卡鉑(TC方案)，多西他賽+順鉑(DP方案)，多西他賽+卡鉑(DC方案)。藥物劑量為紫杉醇135 mg/m2、多西他賽75 mg/m2、順鉑75 mg/m2、卡鉑劑量按血藥濃度-時間曲線下面積=5計算,每3周為1個化療周期。盆腔外照射為三維適形放療(3D-conformal radiotherapy，3D-CRT)、調強放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)，劑量為45～50Gy/25次，或50Gy/28次，5次/周。行陰道近距離放療者待盆腔外照射結束后采用192Ir高劑量率腔內后裝治療，后裝治療方式主要包括陰道雙球治療、宮頸單管治療以及二者聯合治療。

3.設備及檢查方法

使用Siemens Magnetom Trio 3.0T磁共振掃描儀，8通道體部相控陣線圈及呼吸門控技術。行MR平掃、DWI和DCE-MRI檢查,DCE-MRI掃描采用橫軸位脂肪抑制三維容積插值屏氣檢查(three-dimensional volumetric interpolated breath-hold examination,3DVIBE)，范圍以病灶為中心10 cm(表1)。

表1 MR掃描參數

DCE-MRI序列：在注射對比劑前使用橫軸面脂肪抑制3DVIBE T1WI序列進行兩次單獨采集，以獲得基線T1值，翻轉角分別為2°和15°，TR 5.21 ms，TE 1.76 ms，層厚為4 mm，視野192 mm×192 mm，激勵次數2。掃描完畢后使用高壓注射器經肘靜脈團注對比劑Gd-DTPA，流率2 mL/s，劑量0.2 mmol/kg，注射完畢后繼續注入20 mL生理鹽水沖管。然后進行橫軸面脂肪抑制動態對比增強3D VIBE T1WI掃描，翻轉角為15°，TR 5.21 ms，TE 1.76 ms，層厚4 mm，視野192 mm×192 mm，激勵次數2。動態增強掃描共采集30個序列，480幅圖像，時間分辨率10 s，掃描總時間約為5 min。

4.圖像后處理及分析

使用Omni-Kinetics軟件(GE公司)對DCE及彌散加權圖像(diffusion weighted imaging，DWI)數據進行處理[8]。參考橫軸面T2WI及DWI圖，在ADC圖上對宮頸癌原發灶最大層面手動勾畫感興趣區(region of interest,ROI)進行ADC值的測量，盡可能覆蓋原發灶，獲得ADC參數值(ADCmean、ADCmin和ADCmax)。DCE數據處理采用Extended Tofts Linear雙室模型，首先按順序導入2°和15°翻轉角數據，選擇宮頸癌原發灶最大層面的左或右髂外動脈獲得動脈輸入函數(arterial input function,AIF)曲線并在該層面宮頸癌原發灶上手動勾畫ROI,盡可能覆蓋原發灶并注意避開鄰近血管。通過軟件計算定量參數(Ktrans、Kep、Ve)平均值,同時生成相應偽彩圖。Ktrans表示對比劑從血管轉移至組織間隙的容量轉移常數，受組織血流量和滲透性共同作用；Kep表示對比劑由血管外細胞外間隙轉移到血管的速率常數，受血管通透性的影響；Ve表示細胞外間隙容積分數[9]。

兩位放射科醫師不知情臨床預后結果，分別完成上述測量和分析，定量結果進行一致性檢驗，取組內相關系數( intraclass correlation coefficient，ICC)>0.75的參數進行統計學分析，最終測量結果取兩位醫師測量結果的平均值納入后續分析；定性分析結果協商取得一致。

5.復發情況分析

患者于治療后2年內每3～6個月隨訪1次，第3～5年每6～12個月1次，5年后每年1次。患者行婦科體檢、盆腔MRI或CT、胸部CT、腹部彩色多普勒超聲檢查、SCC-Ag等。據臨床病志或相關檢查結果，記錄復發時間。據報告[10]采用以下定義來描述復發模式：局部區域復發(local regional recurrence,LRR)包括(Ⅰ)宮頸、(Ⅱ)陰道穹隆、(Ⅲ)盆腔淋巴結和(Ⅳ)盆壁的復發。遠處復發(distant recurrence，DR)包括(Ⅰ)轉移到任何部位的器官、(Ⅱ)腹膜后腫瘤和(Ⅲ)盆腔外淋巴結受累。

6.統計學方法

應用SPSS 22.0統計軟件進行統計學分析。采用Kolmogorov-Smimov法進行正態性檢驗，Levene檢驗進行方差齊性檢驗。采用ICC比較兩位放射科醫師各參數測量結果的一致性，ICC>0.75被認為具有良好的一致性；計量資料采用Mann-WhitneyU檢驗或獨立樣本t檢驗；計數資料的差異采用卡方檢驗或Fisher確切檢驗進行比較。采用二元logistic回歸分析篩選出預測宮頸癌復發的獨立影響因素，建立預測模型。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線比較各參數對宮頸癌復發情況的診斷性能，根據約登指數求得各參數的最佳診斷界值、敏感度和特異度。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.復發組與非復發組各臨床特征比較(表2)

表2 未復發組與復發組各臨床參數比較

本研究95例患者中位隨訪時間為23個月(6～54個月)；復發組35人，未復發組60人。其中復發組中局部復發7人，遠處轉移28人。復發組與未復發組患者2018 FIGO分期(P=0.020)、陽性淋巴結數目>2個(P=0.008)存在差異，差異有統計學意義。而患者年齡(P=0.102)、SCC-Ag>1.5 ng/L(P=0.972)、化療方案(P=0.122)、有無腔內近距離治療(P=0.827)、病理類型(P=0.880)、2009 FIGO分期(P=0.635)、腫瘤最大徑>4 cm (P=0.972)兩組間均無顯著差異。

2.復發組與非復發組各MR參數比較

DWI和DCE-MRI參數在觀察者間有很好的一致性，ICC分別在0.80～0.92和0.76～0.80之間。其中單因素分析顯示復發組的Ktrans和Kep顯著低于非復發組(圖1,2)，差異有統計學意義，其他如腫瘤最大徑(P=0.529)、最大淋巴結短徑(P=0.146)及ADCmax(P=0.624)、ADCmin(P=0.434)、ADCmean(P=0.445)、Ve(P=0.099)等各MR參數兩組無顯著差異(表3)。

圖1 53歲,ⅢC1r期,隨訪7個月后出現腹膜后及頸部淋巴結轉移(遠處轉移)。a) 病灶T2WI圖像(箭); b) 右側髂外淋巴結,短徑分別為10mm、11mm(箭),左側髂外淋巴結,短徑13mm(箭); c) 病灶ADC圖像(箭,ADC平均值0.726×10-3mm2/s); d) 病灶Ktrans偽彩圖(箭，Ktrans值0.290min-1); e) 病灶Kep偽彩圖(箭，Kep平均值1.49min-1); f) 病灶Ve偽彩圖(箭，Ve平均值0.192)。

表3 非復發組與復發組各MR參數比較

3.各參數及聯合參數的診斷效能

單因素結果顯示Ktrans值對于預測宮頸癌復發有最高診斷效能(表4)。Logistic回歸分析結果顯示2018 FIGO分期(P=0.019)、Ktrans(P<0.01)是預測同步放化療ⅢCr期宮頸癌患者復發獨立影響因素，聯合預測模型P1：Logti(P1)=3.059+(-3.993×Ktrans)+(1.558×2018FIGO分期)，其預測同步放化療治療ⅢCr期宮頸癌后復發的曲線下面積(area un-der the curve,AUC)(95%置信區間)0.806(0.715～0.897)，最佳診斷界值0.425，敏感度77.1%，特異度76.7%，約登指數0.538(圖3)。

表4 各參數診斷效能分析

圖2 56歲,ⅢC1r期,隨訪40個月,未出現復發。a) 病灶T2WI圖像(箭); b) 右側閉孔淋巴結,短徑10mm(箭); c) 病灶ADC圖像(箭，ADC平均值0.973×10-3mm2/s); d) 病灶Ktrans偽彩圖(箭，Ktrans平均值0.946min-1); e) 病灶Kep偽彩圖(箭，Kep平均值2.052min-1); f) 病灶Ve偽彩圖(箭，Ve平均值0.452)。

圖3 各參數和聯合模型預測宮頸癌復發ROC曲線

討 論

宮頸癌同步放化療后復發主要因素是臨床分期(腫瘤體積、宮頸間質浸潤深度、淋巴血管間隙浸潤、淋巴結狀況)，其次是組織學類型和分級。Zhang等[11]表明腺癌病理類型、FIGO分期晚、無腔內近距離治療、高齡是接受CCRT的宮頸癌患者預后不良獨立影響因素。本研究中上述臨床指標均無統計學差異，這可能與本研究納入患者均為接受同步放化療患者，2009 FIGO分期均為較晚分期，腫瘤均較大，使得患者臨床特征較為相似有關，另外本研究納入患者均為影像淋巴結陽性，淋巴結轉移對預后影響較大，這也可能導致其他臨床指標無差異。Giorgio Bogani等[12]發現主動脈旁區域淋巴結陽性與復發風險增加相關但不影響生存結果。本研究2018 FIGO分期為ⅢC2r期患者即有主動脈旁淋巴結轉移者較ⅢC1期患者更容易復發，與之前研究一致。本研究也發現陽性淋巴結數目>2個的患者更容易復發。Wang等[13]結果表明影像上疑似陽性淋巴結數量與生存結果相關；0、1～2和≥3個疑似陽性淋巴結患者的3年總生存率分別為85.4%、82.4%、59.7% (P=0.035)。

ADC值反映了水分子自由擴散，細胞密集腫瘤中水分子比正常組織擴散受限，ADC值較低腫瘤被認為更具侵襲性。目前使用ADC值評估預后的文獻主要集中在ADCmin、ADCmax、ADCmean等指標上。ADCmin和ADCmax代表對腫瘤成分非常敏感的極值，ADCmean代表所有體素測量的平均值(包括ADCmin和ADCmax)[14]。余小多等[15]表明腫瘤治療前ADCmean有助于預測腫瘤的短期療效， ADCmean較低者預后較好，而ADCmean較高者預后不佳。另一研究[14]納入66名接受根治性放化療宮頸癌患者結果表明治療前ADCmin值較高的患者預后更差。與之前的研究一致，本研究也分析了兩組患者治療前ADCmin、ADCmax、ADCmean等指標，但均無統計學差異，這可能是因為本研究樣本量較小，病灶ADC值受到病理類型、絕經狀態等諸多因素影響[16]；另外患者均為ⅢCr期的患者，病灶ADC值相仿也可能導致ADC值對于預測復發沒有意義。

DCE-MRI已被廣泛用于研究局部晚期宮頸癌治療前微血管功能與治療結果之間關系[3,17,18]。Semple等[17]表明治療前Ktrans值與腫瘤消退呈顯著正相關(P<0.05)；Zheng等[3]發現Ktrans、Ve、D值及FIGO分期是獨立預后因素，D值和Ve值越高，Ktrans值越低，殘余腫瘤發生率越高。本研究中復發組Ktrans值小于未復發組，治療前Ktrans值較小的患者預后較差，這與之前的文獻結果[3,17,18]一致。較高的Ktrans值代表血液灌注量、血液流速和血管滲透性較高，可以將更多的藥物輸送到腫瘤，化療藥物也更容易通過微血管系統到達腫瘤且治療前對比劑攝取的增加可能反映出腫瘤具有更好的含氧性，提高了放射敏感性從而提高了治療成功機會，降低了復發風險。本研究中復發組Kep值小于非復發組，Kep代表對比劑從組織間隙向血漿回流速率，反應了腫瘤組織與血液循環的物質交換的速率，與血管通透性呈正相關，腫瘤具有較高的Kep有利于化療藥物進入腫瘤組織，因此理論上具有較高Kep患者不易復發。Ve代表血管外細胞外體積，反應了腫瘤壞死程度，腫瘤早期以癌細胞增殖為主，而當癌細胞增殖腫瘤逐漸增大，由于血流量相對減少，會出現微壞死，增加組織間隙。本研究中復發Ve值低于非復發組，但并無統計學差異，這可能與本研究納入病例腫瘤均較大，微壞死相對較多，兩組間差異不明顯有關。

本研究有一定的局限性。接受CCRT治療患者很難獲得淋巴結轉移病理診斷，本研究采用MRI圖像上淋巴結大小和形態特征作為納入標準，這可能造成納入研究淋巴結存在假陽性，并且一些小轉移淋巴結未納入而導致假陰性。此外本回顧研究的樣本量較少，可能導致化療方案等參數無意義及整體模型預測精度不夠理想。

綜上所述，宮頸癌病灶Ktrans平均值與2018FIGO分期是ⅢCr期宮頸癌同步放化療后復發獨立預測因子，多參數聯合預測模型有助于提高對ⅢCr期宮頸癌同步放化療后復發預測價值。