2016—2019年寧波市5歲及以下兒童手足口病流行病學特征

劉立立，劉志科，張 良，李 寧，方 挺，張棟梁，許國章，詹思延△

(1.北京大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系，北京 100191；2.寧波市疾病控制與預防中心，浙江寧波 315010)

手足口病是由腸道病毒(enterovirus,EV)感染引起的急性傳染病，5歲及以下兒童普遍易感[1]。因病毒傳染力強，該病傳播迅速，若應對不當易造成聚集性暴發[2-3]。同時，人群可因多次病毒感染而重復發病，該病目前尚無有效治療藥物，僅能對癥治療，若出現流行會對社會和家庭造成較重的經濟負擔[4]，故該病的防控是一個重要的公共衛生問題。我國自2008年起將手足口病納入法定傳染病報告范疇[5]，此后該疾病流行特征研究也逐漸增多。既往研究顯示[6-7]，寧波市一直是浙江省手足口病高發地區，發病率在全國也較高，其中5歲及以下兒童是疾病高發群體[6]，防控問題相對更加嚴峻。2016年，寧波市開始推廣使用我國自主研發的EV-A71疫苗，研究表明該疫苗能夠有效預防同類型病毒感染引起的手足口病[4,8]。而針對該地區疫苗上市后的疾病流行情況，目前尚未見報道。鑒于此，為了解寧波市EV-A71疫苗上市后的手足口病流行特征及變化趨勢，為下一步防控策略及措施制定提供數據支撐，本研究基于寧波全民健康信息平臺分析描述2016—2019年寧波市5歲及以下常住兒童手足口病發病情況。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究數據來源于寧波全民健康信息平臺(以下簡稱寧波平臺)。2015年，寧波平臺正式建成并投入使用，該平臺納入了國家法定傳染病監測報告系統、電子醫療病歷系統(全市兒童手足口病發病信息)和預防接種信息系統(包含全市兒童人口學統計信息)[9]。

本研究使用數據全部經過脫敏處理，不包含任何可識別個體信息，所用數據已通過寧波市疾病預防控制中心倫理委員會審核(202002)。

1.2 研究設計

本研究擬采用動態隊列描述2016—2019年寧波市5歲及以下常住兒童手足口病發病的三間分布特征。因寧波市常住兒童(包括本地出生、外地遷入)進出隊列時間和隨訪時長不同，且手足口病可常年發病，再次新發間隔時間較短[10]，本研究采用動態隊列設計。

根據免疫規劃政策，寧波市所有常住兒童均需建立免疫接種卡(本地出生者需30 d內在就近接種點登記建卡；流動兒童需在入托、入學前補充登記，并補錄疫苗接種史等信息)，因此本研究以預防接種信息系統中注冊登記的兒童為研究對象，以接種及就診記錄為隨訪方式構建動態隊列[9]。隊列開始時間定義為研究觀察期內兒童進入寧波時間，隊列結束時間定義為研究對象年齡超過5歲、離開寧波以及觀察期結束。

研究人群納入標準：寧波市5歲及以下常住兒童。常住兒童定義為在寧波市居住滿180 d的在冊兒童[11]。排除標準：(1)免疫接種信息建檔日期缺失者；(2)登記時間或建卡時間晚于本地任意首劑次疫苗接種時間者；(3)在本地門診不存在任意劑次疫苗的接種記錄者(如本地出生但遷往外地等)；(4)用于數據連接的變量信息缺失或無法識別者。

1.3 手足口病診斷標準及病毒分型

疾病診斷標準參照《手足口病診療指南(2010版)》，分為普通病例和重癥病例。手足口病病例定義為傳染病監測報告病例和電子病歷診斷為“手足口病”的病例，其中重癥病例定義為傳染病監測報告的重癥病例，或電子病歷診斷為“重癥手足口病”“手足口病第2期”和“重癥手足口病恢復期”的病例[12-13]。

手足口病重復發病定義：臨床研究顯示[10]，手足口病屬自限性疾病，單次發病一般2周內即可痊愈，故本研究定義疾病洗脫期為14 d(即同一患者相鄰兩次發病時間間隔超過14 d才認定為兩次獨立發病，否則認定為同一次發病的不同病程)。

病毒分型標本按照各年度《浙江省手足口病監測防控實施方案》的相關要求進行采集，寧波下轄10個區縣每月至少采集5例標本，當月少于5例時則全部采集。相關標本處理及病原學檢測參照《手足口病采集及檢測技術方案(2009版)》[6]。

1.4 EV-A71疫苗接種

EV-A71疫苗接種者定義為預防接種信息系統中存在明確EV-A71疫苗接種記錄兒童，以“EV-71”和“EV-A71”作為關鍵字段提取疫苗接種數據。本研究定義疫苗累計接種率=(不同年份出生兒童在不同月齡時至少接種過1劑次EV-A71疫苗的人數/對應年份出生兒童數)×100%，以首劑接種時間為接種月齡。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 基本情況

研究最終納入寧波市5歲及以下常住兒童1 044 800人，總觀察人時為2 651 081人年，男女比為1.14∶1，平均年齡為3歲，各年病原學檢測人數均在1 000左右。下轄10個區縣中，觀察年均發病密度排前三位的分別是鄞州區、慈溪市和余姚市(表1)。

表1 2016—2019年寧波市5歲及以下兒童基本人口學特征分布Table 1 Basic demographic characteristics of children aged 5 and younger in Ningbo from 2016 to 2019

2.2 流行特征

2.2.1總體流行概況 2016—2019年寧波市5歲及以下兒童手足口病發病人數為93 421人，其中單人單次發病為84 875人(90.85%)，單人發病2次及以上為8 946人(9.15%)，單人最多發病次數為5次。從就診次數來看，單次發病只需就診1次的人數為69 771(66.06%)，有 19.92%的患者需就診2次，而有14 801位(14.02%)患者需就診3次及以上，單次發病就診次數最多為12次(表2)。

表2 2016—2019年寧波市5歲及以下兒童手足口病發病次數及就診情況Table 2 The number of patients for new cases of hand,foot and mouth disease and medical visits per case among children aged 5 years and younger in Ningbo from 2016 to 2019

2.2.2時間分布 4年間共新發手足口病102 471例，年均發病密度為3 865.25/10萬人年。其中，2018年發病密度最高，為5 945.50/10萬人年，之后依次是2016年、2019年，2017年最低為1 886.94/10萬人年。2016、2018兩年的發病密度明顯較2017、2019兩年更大。從重癥病例占比來看，2016(12.59‰)、2017(17.23‰)占比較2018(2.43‰)、2019(5.35‰)兩年更大(表3)。從發病月份來看，寧波市手足口病發病具有明顯的季節性。發病密度從每年4月份開始上升，6至7月出現峰值，而后開始下降；除2018年外，其余3年均在9至11月出現發病密度小幅度回升(圖1)。

圖1 2016—2019年寧波市5歲及以下兒童手足口病發病時間分布Figure 1 Distribution of onset time of hand,foot and mouth disease among children aged 5 years and younger under in Ningbo from 2016 to 2019

表3 2016—2019年寧波市5歲及以下兒童手足口病發病情況Table 3 The incidence of hand,foot and mouth disease among children aged 5 years and younger in Ningbo from 2016 to 2019

2.2.3人群分布 4年手足口病新發病例中，男性59 900例(58.46%)，女性42 571例(41.54%)，男女比為1.41∶1，男性平均發病密度高于女性(4 245.21/10萬人年vs.3 432.92/10萬人年)。從發病的年齡來看，1～3歲組發病密度較高，其中1歲組最高，為4 517.73/10萬人年(表4)。

表4 2016—2019年寧波市5歲及以下兒童手足口病發病密度性別、年齡分布Table 4 Distribution of the incidence of hand,foot and mouth disease among children aged 5 years and younger in Ningbo from 2016 to 2019 by gender and age

2.2.4地區分布 2016—2019年寧波市10個區縣發病情況不同。平均發病密度排在前3位的分別是寧海縣(4 978.29/10萬人年)、象山縣(4 295.01/10萬人年)和余姚市(3 993.87/10萬人年)，而發病密度較低的則是北侖區(3 742.57/10萬人年)、鄞州區(3 579.39/10萬人年)和奉化區(3 314.07/10萬人年，圖2)。

圖2 2016—2019年寧波市5歲及以下兒童手足口病發病密度地區分布Figure 2 Regional distribution of the incidence of hand,foot and mouth disease among children aged 5 years and younger in Ningbo from 2016 to 2019

2.3 病原學分布及疫苗接種

2016—2019年寧波市5歲及以下兒童共檢測標本3 748例,實驗室確診2 834例，檢出陽性率75.61%。EV-A71型256例，CV-A16型894例，其他EV型1 684例。從檢測月份來看，不同病毒類型占比隨時間變化不同，自2017年6月，EV-A71占比逐漸降低，2018年、2019年兩年的占比則明顯較前兩年低(χ2=380.58,P<0.001)；EV-A71占比下降以后，CV-A16和其他EV型別交替成為優勢病原(圖3A)。從疫苗接種來看，同月齡兒童的EV-A71疫苗累計接種率隨出生年份增大而升高，2017年出生2歲齡和2018年出生1歲齡兒童累計接種率均已超過40%(圖3B)。

圖3 2016—2019年寧波市5歲及以下常住兒童手足口病患者病原學分布(A)和不同出生年份EV-A71疫苗累計接種率(B)Figure 3 Distribution of pathogen composition of hand,foot and mouth disease among children aged 5 years and younger in Ningbo from 2016 to 2019(A);cumulative EV-A71 vaccination rate for children aged 5 and under in different birth years in Ningbo from 2016 to 2019 (B)

3 討論

研究發現，2016—2019年寧波市5歲及以下兒童手足口病發病密度仍然處于較高水平，但重癥病例占比有所降低。從分布特征來看，發病具有明顯的周期性和季節性，男童發病密度高于女童，且發病主要集中在1～3歲兒童，此外，各地區發病密度不盡相同，市內南部沿海經濟不發達地區發病率相對更高。從病原分型結果和疫苗接種情況看，4年間寧波市EV-A71病毒占比逐漸降低，且自2017年10月起，其占比一直處于較低水平，與之相反，寧波市5歲及以下常住同月齡兒童疫苗累計接種率逐年升高。

2016—2019年寧波市5歲及以下兒童共診斷手足口病102 471例，這與寧波市2011—2015年5歲及以下兒童手足口病發病數量(116 397例)相近[7]，說明寧波市手足口病發病水平仍舊較高。而該地區手足口病其他流行特征，如發病密度隔年波動(偶數年份高于奇數年份)，每年發病高峰在6至7月且一般9月份后會小幅度回升，男童發病密度高于女童，1～3歲組兒童發病密度較高(尤以1歲兒童發病密度最大)等，均與該地區既往研究結果類似[6-7]，也和其他鄰近地區的結果一致[7,14-15]。而與2011—2015年不同的是，寧波市各地區發病高低排名有所變化，寧海縣發病水平依舊最高，但象山縣發病水平較其他區縣升高更多，目前僅次于寧海縣，而鄞州區和奉化區發病密度依舊較低，究其原因，可能與上述兩縣經濟水平較后者低有關[6,16]，這提示應做好經濟欠發達地區手足口病預防工作，加強對易感地區高危人群的疾病監測。

本研究重癥病例數量明顯多于既往研究[6-7]，這主要是因為本研究同時利用手足口病傳染病報卡數據和電子病歷作為發病信息來源，通過主動監測(電子病歷)的方式彌補以往單純報卡的漏報問題，尤其是重癥病例的漏報[17]，從而能夠更準確地估計手足口病發病的真實情況。總的來說，寧波市重癥病例占全部手足口病比例自2018年發生較大下降，且2019年仍舊維持在較低水平，這一結果也與其他地區變化趨勢一致[7,14,18]。本研究也發現寧波市EV-A71病原占比自2017年6月起逐漸降低，并在2018年和2019年一直保持在較低水平；與之相反，寧波市自2016年底推廣接種EV-A71疫苗后，疫苗累積接種率逐年升高，至2019年1～3歲兒童接種率已達30%。由于臨床上重癥患者多與EV-A71感染有關[8]，因此，推測寧波市2018年后的EV-A71病原占比和重癥病例占比降低可能與該地區EV-A71疫苗接種有關[19]。而相關疫苗上市后研究結果顯示[4,19-20]，該疫苗能夠有效預防因EV-A71感染的手足口病，尤其是預防重癥手足口病。考慮到目前寧波市尚無相關疫苗上市后有效性評估研究，此猜想仍有待進一步驗證。

值得注意的是，盡管EV-A71病原占比和重癥病例占比均有所下降，但從總體發病情況來看，2018年和2019兩年間的疾病新發數仍然較高，手足口病總體發病水平仍未明顯降低。尤其是單人發病次數和單次發病就診次數未明顯減少，有近10%的患者會重復發病，有超過30%的患者在每次發病時會超過2次就診，在多次重復發病和重復就診的情況下，這一急性傳染病必然會給患兒家庭和社會帶來更大的經濟負擔。這提示仍應注重嬰幼兒衛生健康管理，尤其是疾病流行期間對易感人群的重點保護，相關人員尤其應對疾病防控薄弱的地區、家庭等加強健康宣教和疾病監測[21]。今后，手足口病多價聯合疫苗的研發[22-24]，以及相關聯合疫苗效果與成本效益有待進一步探索[23]。

本研究在國內率先利用寧波全民健康信息平臺，建立了5歲及以下常住兒童的動態隊列，以估計手足口病發病密度及變化趨勢。本研究方法較既往研究存在較大優勢[10,25]：首先，本研究使用傳染病報卡數據與電子病歷相結合的方式識別新發病例，可減少單純報卡的漏報，提高了疾病監測的靈敏度；其次，本研究基于預防接種信息及隨訪接種建立動態隊列，可較精確計算觀察個體，以減少流動人口對分母估計的影響。而既往研究多采用統計年鑒戶籍人口[26]，這種方法可能導致人口流動較大地區(較高流入率的經濟發達地區，或較高流出率的經濟不發達地區)分母測算的嚴重偏差[27]。但本研究仍存在一定局限性，手足口發病信息來源于日常診療數據，并非嚴格按照統一的標準收集，難以避免特定醫院或醫生個人習慣等因素影響[9]。本研究僅關注了5歲及以下兒童的手足口病發病情況，無法代表寧波市全部常住人群的發病情況[14,21]，但鑒于寧波市手足口病患者中5歲及以下兒童占比超過94%[6]，可基本認為本研究能較全面地反映寧波市手足口病的發生情況。

綜上所述，2016—2019年寧波市手足口病的重癥病例與EV-A71病原占比已明顯減少，但手足口病的整體發病水平仍然較高，相關衛生健康部門仍應繼續重視手足口病的監測與防控工作。今后，除加強對手足口病發病的重點人群(1～3歲兒童)、重點地區(寧海縣、象山縣)的健康宣教與疾病監測外，可考慮多價手足口病疫苗的研發與引進。

(志謝：感謝楊晴晴對數據核查提供的幫助！)