原發性甲狀旁腺功能亢進癥術后甲狀旁腺激素升高9例并文獻復習

謝玲玎，王 娜，張金蘋，王 昕，陳曉平，張 波，卜 石

(中日友好醫院內分泌科，北京 100029)

原發性甲狀旁腺功能亢進癥 (primary hyperparathyroidism，PHPT) 系甲狀旁腺腺瘤、增生或腺癌致甲狀旁腺激素 (parathyroid hormone，PTH) 分泌過多導致的一組臨床癥候群，包括高鈣血癥癥候群、腎結石、腎鈣質沉著癥和以皮質骨為主的骨吸收增加等。在西方國家，早在20世紀70年代以后，PHPT的表現由有癥狀轉為無癥狀[1]，而在中國患者大多仍因出現相關癥狀而就診，具有典型的臨床表現[2-3]。外科治療是治療癥狀性PHPT根治手段，在對PHPT患者甲狀旁腺外科術后的隨訪中發現，有些患者可能出現PTH的再次升高,但并不伴有血鈣的升高(normocalcemic parathormone elevation，NPE)，確切的病因仍不清楚。我國目前對PHPT術后的隨訪十分欠缺，對于術后NPE的報道鮮見。現以中日友好醫院內分泌科近2年來收治的9例PHPT術后出現NPE的患者為例，結合相關文獻，回顧性分析病例特點和可能的相關因素。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2017年8月至2019年11月于中日友好醫院內分泌科明確診斷為PHPT、且經外科治療后6個月內出現NPE的患者9例。患者納入標準：(1)PHPT的診斷根據病史、骨骼病變、泌尿系統結石和高血鈣的臨床表現；生化檢查顯示高鈣血癥和高PTH血癥并存，低磷血癥，尿鈣排出增多；通過超聲、放射性核素掃描定位檢查明確甲狀旁腺病灶。(2)外科治療后6個月內出現NPE。NPE的定義為全片段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)>88 ng/L(參考值范圍12～88 ng/L),而血鈣不高(<2.75 mmol/L)。患者排除標準：排除慢性腎臟病引起繼發性或三發性甲狀旁腺功能亢進癥。

1.2 方法

回顧性分析9例患者的一般資料、臨床表現、實驗室檢查、甲狀旁腺高頻超聲、甲狀旁腺99m锝-甲氧基異丁基異腈核素顯像+斷層掃描。測定患者術后第1天及術后第1、3、6月血清鈣、iPTH及25羥維生素D3(25-hydroxyvitamin D3,25OHD3)水平，收集患者術后的治療方案。

1.3 統計學分析

采用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，不符合正態分布的計量資料用中位數和四分位間距表示。

2 結果

2.1 一般資料及臨床表現

9例患者中6例為絕經后女性，3例為男性，年齡為[55(54，59)]歲。出現首發癥狀距明確診斷時間為2～10年。6例均有明顯多發骨痛，7例具有乏力、惡心癥狀，5例有反復雙腎結石病史，僅1例為無癥狀因體檢發現血鈣升高就診。9例患者均無骨折史，患者家族中均無類似病史(表1)。

2.2 實驗室檢查

9例患者入院后檢查均存在血鈣升高[(3.33±0.48) mmol/L，參考值范圍2.00～2.75 mmol/L，圖1A]，血磷降低[0.76 (0.74,0.78) mmol/L，參考值范圍 0.81～1.78 mmol/L]，24 h尿鈣升高[8.1(7.8,12.0) mmol/24 h，參考值范圍 2.7～7.5 mmol/L]，病例1、3、5、6、7、8、9 堿性磷酸酶升高[207(176,295) U/L，參考值范圍40～150 U/L]，iPTH明顯升高[(546.1±257.7) ng/L，圖1B]，25OHD3缺乏[(21.0±5.7) nmol/L，<25 nmol/L定義為缺乏，圖1C]，骨源性堿性磷酸酶[7例41.3(38.6,68.4) μg/L，2例>90 μg/L，參考值范圍8.5～17.9 μg/L]及N端中段骨鈣素(>71.4 μg/L，參考值范圍11.7～55.2 μg/L)明顯升高。病例3估算腎小球濾過率44.4 mL/(min·1.73m2) [參考值范圍80～120 mL/(min·1.73m2) ]，病例9估算腎小球濾過率56.4 mL/(min·1.73m2)，其余患者腎功能正常(表1)。

2.3 影像學檢查

7/9的患者(病例1、2、3、4、6、7、9)骨密度檢查示骨質疏松，病例5、8為骨量減少。5/9的患者(病例1、4、5、8、9)腎臟超聲見腎結石。病例1、3、4、6、7、8、9經甲狀旁腺超聲及甲狀旁腺99m锝-甲氧基異丁基異腈核素顯像+斷層掃描顯示為單發病灶，病例2為2個病灶，病例5為3個病灶(表1)。9例患者垂體磁共振及腹部CT均無異常。

表1 9例PHPT患者術前臨床特點及實驗室檢查Table 1 Clinical characteristics and laboratory examinations of nine patients with PHPT before operation

2.4 治療與轉歸

9例患者PHPT診斷明確，且均有外科治療指征。病例1、9接受外科甲狀旁腺切除術治療，病理均為甲狀旁腺非典型腺瘤，大小分別為3 cm×2.5 cm×2 cm，2.5 cm×2 cm×2 cm，其余患者接受甲狀旁腺微波熱消融治療。病例1、2、4、5、6、7、8、9術后第一天iPTH均降至正常低限以下或正常低限[(10.8±5.0) ng/L]，病例3術后第1天iPTH為188.2 ng/L，9例患者術后血鈣均降至正常范圍。術后患者均予碳酸鈣和/或維生素D補充(表2)。9例患者術后1個月均出現iPTH不同程度的升高[(255.0±101.4) ng/L，圖1B]，但血鈣水平正常，甲狀旁腺超聲未見復發病灶，病例3術后復查甲狀旁腺99m锝-甲氧基異丁基異腈核素顯像+斷層掃描亦未發現殘余病灶。病例1～8出現NPE后將治療方案均調整為碳酸鈣1 500 mg/d、骨化三醇0.5 μg/d及維生素D32 000 IU/d，病例9出現NPE后將碳酸鈣加量為3 000 mg/d(表2)，隨著血25OHD3水平的上升(圖1C)，患者血iPTH均逐漸下降，至術后6個月病例1、2、4、5、6、7、8 iPTH水平降至正常，病例3、9 iPTH接近正常水平，分別為97.5 ng/L和139.2 ng/L(圖1B)，隨訪中監測血鈣均在正常范圍(圖1A)，24 h尿鈣均在正常范圍[(3.8±1.3) mmol/24 h]。

A,changes of serum calcium level before and after operation;B,changes of serum iPTH level before and after operation;C,changes of serum 25-OHD3 level before and after operation.iPTH,intact parathyroid hormone;25-OHD3,25-hydroxyvitamin D3.圖1 治療前后iPTH、血鈣及25OHD3變化Figure 1 Changes of serum intact parathyroid hormone,calcium and 25-hydroxyvitamin D3 level before and after operation

表2 9例患者術后治療方案Table 2 Post-operative treatment of the nine patients

3 討論

PHPT是由于甲狀旁腺發生病理性改變，自身功能亢進，分泌過多PTH，繼而引起鈣、磷代謝異常，進而導致骨骼、泌尿、消化等多系統病變的一種內分泌疾病。該病女性多見，男、女比約為 1∶3，大多數患者為絕經后女性。近年來，國內關于PHPT的報道逐漸增多，這與患者教育及疾病意識的提高以及血清鈣篩查的普及有關。在美國20世紀70年代后，確診PHPT中無癥狀患者所占比例約達到80%以上，但PHPT在中國患者中仍表現出經典特征[2- 3]。本組9例患者6例為絕經后女性，3例為老年男性，除病例2為體檢發現血鈣升高就診，其余患者均具有典型的臨床表現。9例患者實驗室檢查均符合血鈣升高、血磷降低、尿鈣升高、iPTH明顯升高、骨密度檢查示骨質疏松或骨量減少，且定位診斷甲狀旁腺均有明確病灶，無嚴重慢性腎臟病病史，均無PHPT家族史和其它內分泌腺體異常，考慮散發性PHPT診斷明確。根據我國《原發性甲狀旁腺功能亢進癥診療指南》，9例患者均有明確外科治療指征[4]。除了傳統的外科手術外，近年來另一種治療形式——超聲引導下微波熱消融術作為一種微創治療的手段，雖然在治療PHPT療效的確切證據尚不充分，但已有研究(包括中日友好醫院介入超聲科的研究)證實其為安全、可行、有效地治療PHPT的方法，但也存在無法獲得病理診斷的缺點[5- 6]。本研究9例患者中患者1、9因術前超聲提示甲狀旁腺病灶不排除惡性可能，而采用傳統外科手術治療，其余患者采用微波熱消融治療。

關于術后NPE的病因仍存在爭議，目前認為可能是多因素共同參與的結果，其中主要的因素包括：(1)PTH的生理變化。對NPE發生機制的一種解釋是PTH升高是對血清鈣水平動態變化的適應性調節，手術后離子鈣的減少激活甲狀旁腺細胞的鈣受體，誘導其分泌更多的PTH，這種已知的離子鈣濃度與PTH分泌之間的關系被描述為一個反s型曲線。Westerdahl等[14]的研究顯示，對甲狀旁腺術后出現NPE的患者，在術后8周給予口服鈣負荷試驗可使PTH下降，且與術后PTH正常組差異無統計學意義，從而表明NPE患者甲狀旁腺對鈣的敏感性并未降低，這時PTH升高并非PHPT復發。另有學者通過PTH輸注試驗提出術后出現NPE是由于PTH受體功能障礙或表達下調，患者對PTH的外周敏感性降低引起[16]。綜合這些研究表明，NPE可能與鈣在特定時間的吸收降低有關，是一種可逆和短暫的現象。Goldfarb等[8]通過對NPE患者10年隨訪亦顯示術后PTH和血鈣水平的變化符合這一動態生理變化模型。(2)骨饑餓現象。PHPT可引起骨量的丟失，因此術后可導致骨饑餓的出現。Mittendorf等[17]通過多因素分析表明，術前肌肉、骨骼癥狀與NPE風險相關。有研究顯示術后NPE患者較PTH正常者術前堿性磷酸酶水平更高，且術后1年內骨密度增加更明顯[14]。Rianon 等[18]報道術前骨鈣素水平與術后6個月和12個月NPE呈顯著正相關，這些結果均證實NPE可能是骨饑餓、骨再礦化的繼發反應。骨中鈣沉積增加可引起血鈣濃度降低，機體為維持正常細胞外鈣水平而出現繼發性PTH水平升高，這一骨再礦化骨密度增加的過程可至少持續到術后4年[19]。(3)維生素D不足。有研究表明，術前較低水平的25OHD3是術后發生NPE的獨立危險因素[11]。另有研究發現NPE患者較PTH正常患者術后6個月的維生素D水平更低[9]。Beyer等[10]報告，患者在甲狀旁腺切除術后定期接受口服鈣和維生素D的補充，可減少術后NPE的發生由37%減少到12%，這些發現均支持患者術后出現NPE是由于維生素D水平低而引起繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的假說。

NPE的長期影響尚不十分清楚，NPE是否意味著PHPT復發是關注的重點。大多數研究表明，NPE患者與術后PTH正常者發生復發的比例相似，證明甲狀旁腺術后發生NPE不會增加復發風險[8-9,11,15]。Goldfarb等[8]通過對PHPT術后患者10年隨訪研究認為，術后NPE可能是一個動態的、可逆的、暫時的臨床過程，不能預測復發。然而有其他學者研究表明術后NPE患者如果同時出現血鈣水平≥97 mg/L[20]或血鈣水平≥96 mg/L[21]，復發風險顯著增加。影像學檢查(甲狀旁腺超聲及甲狀旁腺99m锝-甲氧基異丁基異腈核素顯像+斷層掃描)可能有助于明確是否存在復發病灶，本研究中患者均在術后1個月左右出現PTH升高且隨訪6個月期間一直不伴有血鈣水平的升高，復查影像學檢查未見復發病灶，至術后6個月病例1、2、4、5、6、7、8 iPTH水平降至正常，病例3、9 iPTH接近正常水平，可排除PHPT復發引起術后PTH升高的可能。

大多數研究表明，術后鈣劑的補充對NPE患者明顯有益。Carty等[22]前瞻性隨訪380例甲狀旁腺切除術后患者的臨床進展，術后長期服用鈣劑的患者中有15.1%的患者術后5個月以后出現NPE,而未服用者出現NPE的比例為36.3%(P=0.000 5)。另一項大規模前瞻性研究也顯示PHPT術后給予患者充足的鈣劑，NPE的發生率低于7%，較其他文獻報道明顯降低[23]。早期的回顧性研究發現，在維生素D缺乏的情況下，常規補充維生素D可降低術后NPE的發生率[10]。近期隨機雙盲研究顯示術后給予維生素D3及鈣劑組，較單純補鈣組PTH明顯降低[24]，補充維生素D3對PTH術后持續升高患者有益，且能改善患者骨密度(橈骨遠端1/3的骨密度)[25]。Rolighed等[26]對維生素D不足的患者給予術前及術后各6個月的高劑量維生素D3(2 800 U/d)補充，可降低術后PTH水平、減少骨吸收、提高術前骨密度。然而并非所有的研究均支持對這些患者進行維生素D的治療，Grubbs等[27]研究顯示，維生素D缺乏癥患者在甲狀旁腺切除術前平均28 d服用維生素D2(平均為40 000 U)與術后NPE無關。NPE在3個研究組(正常維生素D組、治療維生素D缺乏組和未治療維生素D缺乏組)之間差異無統計學意義，但此為回顧性研究，且術前補充維生素D的劑量和持續時間(范圍很廣)由外科醫生自行決定，給藥時間短，術后均未持續補充維生素D，因而存在一定局限性。本研究中患者術前均為維生素D缺乏或接近缺乏狀態，出現NPE后增加了維生素D3的補充劑量并同時補充鈣劑，隨著血清25OHD3達到充足水平，iPTH逐漸恢復正常，顯示糾正維生素D缺乏狀態對NPE確實有益。

對于PHPT術后的評估和隨訪方案目前尚未達成共識，盡管大多數甲狀旁腺切除術后甲狀旁腺激素升高的患者會隨著時間和/或鈣和維生素D的補充而恢復正常，但這仍不能排除是少數患者自主甲狀旁腺分泌的早期指標。如果隨著時間的推移，患者的血清PTH持續升高，應該監測其PHPT是否復發和其他可能的并發癥。近期關于NPE的綜述建議PHPT的術后隨訪方案為：術后1周監測血鈣、白蛋白、PTH、血磷、肌酐水平及腎小球濾過率；術后1個月、6個月和術后1年復查上述指標并監測血清25OHD3水平，此后每年復查。對于術后出現NPE的患者，隨訪頻率為每3個月一次，并增加堿性磷酸酶、血鎂及24 h尿鈣及尿肌酐的測定[28]。

本研究中9例NPE術后PTH升高的轉歸多數恢復正常，或者接近正常，考慮NPE的出現并不意味著PHPT的復發或者存在殘余病灶，提示NPE發生可能與術前較低水平的25OHD3、術前甲狀旁腺素水平較高、腎功能受損相關，術后充足的鈣劑及維生素D的補充可能使患者獲益。應加強內分泌科與外科、核醫學科、超聲診斷科的多學科協作，加強對此類患者的隨訪，確保手術治愈，并對術后相關的鈣磷代謝紊亂進行積極干預。本研究的病例數較少，且為回顧性研究，期待出現更多大樣本長期隨訪的前瞻性研究來進一步揭示這一現象的本質，指導此類患者的長期治療。