《2021年亞太肝病學會共識指南：藥物性肝損傷》摘譯

袁琳娜，那恒彬 譯，李 武 審校

昆明醫科大學第一附屬醫院 感染與肝病科，昆明 650032

[本文首次發表于HepatolInt,2021]

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是導致肝損傷的誘因或常見因素，臨床表現與急慢性肝病表現相似，目前由于缺乏具有診斷意義的輔助檢查手段及發病率低等原因，臨床中DILI往往確診困難。在亞太地區，結核病的高發病率以及傳統藥物和補充藥物的普遍使用導致DILI發病率較高。目前中國的DILI患病率約為24/100 000。亞太肝病學會(APASL)對DILI的共識指南主要關注特異質性DILI，旨在向肝病學專家、胃腸病學專家、內科醫生和其他臨床工作人員提供DILI的有關信息，提高對DILI的認識、診斷，幫助管理DILI患者的藥物使用，同時為抗結核治療(anti-tuberculosis therapy，ATT)引起的DILI的診斷和治療提供基于臨床實踐的建議。指南中的證據質量和推薦強度采用GRADE系統評價方法(表1)。

表1 證據質量和推薦強度

1 危險因素

(1)年齡可能是老年人膽汁淤積型DILI患病率較高的危險因素。(B)

(2)女性可能更易患DILI。(C)

(3)肝細胞型DILI的女性和年輕患者更易進展為急性肝衰竭。(B)

(4)長期飲酒在對乙酰氨基酚、異煙肼、氟烷和甲氨蝶呤引起的DILI中是一個重要危險因素。(C)

(5)根據目前的證據水平，妊娠作為DILI的危險因素值得商榷。(C)

(6)使用如三苯氧胺、甲氨蝶呤等特殊藥物時，代謝綜合征和肥胖會增加DILI的風險。(A)

(7)潛在的肝病增加了DILI的發生、不良后果和死亡率的風險。(A)

2 診斷

尚無明確的研究或實驗手段可以證實某種藥物是肝損傷的原因，根據病史、血液檢查、肝臟成像和/或肝活檢排除其他可能的肝損傷原因對診斷DILI至關重要。準確的用藥史、起病史、病程、肝功能化驗是診斷的重要線索。大量研究證明使用草藥和膳食補充劑(herbal and dietary supplements,HDS)，其肝毒性會導致DILI。

診斷DILI應至少滿足以下條件之一：(1)ALT≥5倍正常值上限(ULN)；(2)ALP≥2×ULN(尤其在伴有GGT升高或在排除骨骼原發性病理改變時)；(3)ALT≥3×ULN并且TBil>2×ULN。

目前尚無診斷DILI的特異性生物標志物。DILI的診斷依賴于血清生化學檢查和實驗室或影像學檢查，以排除其他的肝損傷原因。DILI患者應該通過血清生化學檢查進行連續監測，直到指標完全正常，以保證診斷的可靠性。R值為血清ALT/ULN與血清ALP/ULN的比值，可以據R值將急性DILI分為以下3類：R≥5提示肝細胞型；R≤2提示膽汁淤積型；2

所有疑似DILI的患者應常規行腹部超聲檢查，以排除肝臟局灶性病變和腫瘤、膽道擴張或梗阻以及胰腺病變。也可以根據患者情況考慮完善CT、MRI、MRCP或PET掃描等檢查。大量DILI病例報告中描述了肝臟的各種組織病理學特征表明肝組織學結果是非特異性的，不能作為DILI的診斷依據。但在罕見病因所致肝病難以明確診斷時，若肝組織學檢查利大于弊，可將其視為最終的診斷方法。

推薦意見：

(1)對疑似DILI的患者應全面評估，包括了解藥物攝入史，根據血清生化學檢查評估肝損傷類型，排除其他肝病病因。了解藥物對肝臟的潛在不良影響以及對DILI的高度認識可以提高病史記錄的準確性。(A1)

(2)根據第1次可用的生化學檢查中的基線血清ALT和ALP比率，可以將DILI分為肝細胞型、膽汁淤積型或混合型。R值是反映DILI生化損傷與病理損傷模式的標準化的可靠指標。(B1)

(3)藥物誘導的自身免疫性肝炎并不少見，需要全面的研究，包括自身免疫性肝炎的簡化評分系統、血清學檢測和肝活組織檢查。(A1)

(4)藥物相關性脂肪肝是一種罕見疾病，可能是由特定藥物尤其是激素引起的。這些藥物應被視為脂肪肝的危險因素；診斷本病前應排除肝病的其他可能原因。(B1)

(5)在監測DILI過程中，血清Alb、INR和膽紅素、ALT水平測定應作為評估肝損傷嚴重程度的標準工具。(C1)

(6)所有疑似DILI的患者均應行肝炎病毒學檢測、抗核抗體、抗平滑肌抗體和血清IgG水平檢測，尤其在肝細胞或混合型肝損傷時。(B1)

(7)所有疑似DILI的患者應常規行腹部超聲檢查。如有臨床指征，可考慮完善CT、MRI、MRCP和PET掃描。(B1)

(8)只有在需要排除其他診斷或停用可疑藥物后無反應時，可考慮肝組織學檢查。(C2)

3 因果關系評估

因果關系評估量表在臨床中大量應用，但在沒有統一標準的情況下對藥物不良反應的評估將導致評估人員之間的廣泛分歧。RUCAM量表對與DILI有關的7個方面，包括發病時間、病程、危險因素、伴隨使用的藥物、非藥物原因、既往使用的可能導致肝損傷的藥物以及再給藥的反應進行評估。根據總分，將患DILI的可能性分為排除(<1分)、不太可能(1～2分)、可能(3～5分)、很可能(6～8分)或極有可能(>8分)。最新的美國和歐洲指南建議使用RUCAM作為正式評估藥物和肝損傷之間因果關系的首選方法。

推薦意見：

(1)RUCAM量表是指導系統客觀評價疑似DILI患者的首選因果關系評價方法。(C)

(2)亟待驗證新的生物標志物，以早期檢測和評估特發性DILI。(C1)

4 預后與慢性化

DILI的預后多變，當出現以下危險因素時提示預后不良：(1)發病時膽紅素升高；(2)肝細胞損傷；(3)使用某些藥物如異煙肼、鹵烷和磺胺。肝細胞損傷、女性、高TBil水平和高AST/ALT是急性肝衰竭的獨立危險因素。慢性DILI的真實發病率受社區高發的脂肪肝和酒精性肝病的影響很難確診。

5 治療

治療DILI的關鍵原則是：(1)高懷疑指數及時診斷；(2)識別致病因素；(3)在不可逆轉的肝損傷之前及時停藥。

消膽胺可通過干擾來氟米特及代謝產物的腸肝循環而加速其清除。左旋肉堿是可用于急性過量或治療性劑量丙戊酸鹽引起的肝毒性和肝性腦病解毒劑。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是谷胱甘肽前體，是對乙酰氨基酚肝毒性的解毒劑。NAC聯合潑尼松龍治療由氟吡啶引起的嚴重特發性DILI，2周內ALT、AST和INR明顯改善。NAC可降低與肝性腦病和不良預后有關的IL-17，并通過降低ALT和膽紅素水平改善肝損傷，但在兒童中未顯示出益處。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)可改善藥物所致的淤膽性肝損傷，但尚無對照試驗表明UDCA對DILI有益。

約40%的特發性藥物性急性肝衰竭(drug-induced acute liver failure，DILI-ALF)需要肝移植。肝移植治療DILI-ALF可在1至5年內獲得約70%～80%的生存收益。在ALF中，高容量血漿置換可以改善患者的無移植存活率。

推薦意見：

(1)DILI的早期診斷,及時停藥,避免重復使用致病藥物十分重要。

(2)來氟米特誘導的DILI推薦使用消膽胺以加速排泄。(B2)

(3)左旋肉堿是丙戊酸引起的肝毒性或高氨血癥的解毒劑。(B2)

(4)NAC是對乙酰氨基酚引起的肝毒性的解毒劑(A1)。NAC與潑尼松龍合用可改善氟吡汀誘導的DILI的肝生化指標和功能(B1)。

(5)UDCA可改善膽汁淤積型DILI患者的肝酶活性，但是否有助于肝損傷尚不確定。(C2)

(6)除上述情況外，尚無足夠的證據推薦膽堿胺、肉堿、NAC和UDCA用于DILI。(C2)

(7)DILI-ALF急需考慮肝移植。(B2)建議成人DILI-ALF患者靜脈注射NAC。(A1)

(8)在肝移植不可行或肝源無法獲得的情況下，可行高容量血漿置換。(C2)

6 預防

6.1 肝功能監測的價值 DILI最佳治療是及早診斷，并在癥狀出現前停藥。肝酶升高是懷疑和診斷DILI的第1個跡象。連續肝功能檢查(liver function tests，LFT)的概念旨在較早階段識別易患DILI人群，以便及時停藥。既往存在病毒性肝炎，或慢性肝病，或飲酒，或有任何其他危險因素的患者均有必要增加監測頻率。指南建議在異煙肼治療最初的8周內每2周監測1次LFT，之后每4周監測1次，直到抗結核治療結束。ALT>3×ULN并伴有乏力、黃疸、惡心伴或不伴腹痛癥狀，或在無癥狀時ALT>5×ULN均應停藥。

如果長時間服用潛在的肝毒性藥物(如異煙肼或聯合抗結核藥物)，建議行LFT；如果轉氨酶顯著升高應考慮停藥。(A)

6.2 類效應和交叉反應 某些藥物發生DILI的風險很高。了解類效應和交叉反應的重要性在于當患者出現DILI時換用肝毒性最小的次選藥物。

為DILI患者選擇替代治療時，了解類效應和交叉反應十分重要。(A)

7 傳統醫學和補充醫學-中藥性肝損傷

阿育吠陀及相關草藥(ayurvedic and allied herbal medications，AHM)與DILI相關的發病率、分布和決定因素的研究很少。

由于大多數患者不主動報告傳統中醫藥(traditional Chinese medicine，TCM)/HDS用藥史，因此仔細詢問用藥史獲取TCM/HDS的用藥信息是診斷的關鍵。TCM/HDS相關DILI通常因診斷較晚而比常規藥物所致的肝損傷更嚴重。診斷策略與常規藥物所致肝損傷的診斷策略相同。綜合分析TCM/HDS的用藥史、臨床表現、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查，甚至肝組織學檢查，排除其他肝損傷病因，可最終明確診斷。AHM相關DILI的診斷是排除性的。在混合草藥制劑或可能含有摻假和污染物的情況下很難確定實際的草藥成分。為排除競爭原因或確定潛在的慢性肝病與預后不良相關的肝損傷組織學類型時推薦肝活檢。

RUCAM可能不是TCM/HDS肝毒性因果關系評估的最佳選擇。在臨床上，中國食品藥品監督管理局(CFDA)起草的因果關系評估指南中提出了證據鏈方法，但還需進一步驗證。DILI歸因于AHM重要的是按照專家共識確定所需關鍵元素的最小數量評估因果關系，應盡可能檢索和分析牽涉到的藥物，以檢測潛在的毒素、摻雜物和肝毒性重金屬，這些都可能有助于預后評估。

TCM/HDS產品并不總是安全的，越來越多的證據表明，它們可以誘導所有類型的肝損傷，包括一些特殊的表型。臨床表現非特異性且多種多樣，從無癥狀的肝酶升高到ALF不等。AHM相關DILI患者可僅有肝功能檢查異常，也可出現乏力、食欲不振、腹痛、急性或慢性肝炎或包括藥物誘導的自身免疫性肝炎在內的肝病癥狀。

及時停用可疑TCM/HDS是最重要的策略。通常是支持療法。這包括使用UDCA、消膽胺、皮質類固醇、NAC、營養療法及血漿置換或其他體外肝臟支持。異甘草酸鎂(magnesium Isoglycyrrhizinate，MgIG)是一種有效安全治療DILI的甘草酸制劑，已被CFDA批準用于治療DILI引起的急性肝細胞損傷。用藥期間必須對肝損傷進行監測，直到痊愈。ALF或慢加急性肝衰竭(ACLF)或疾病晚期的患者需要進行及早識別并尋求肝移植。

TCM/HDS DILI的預防管理包括提高公眾對TCM/HDS產品潛在肝損傷風險的認識，對使用潛在風險產品的人群進行定期肝生化檢查以便早期發現肝損傷信號，以及監管部門制訂TCM/HDS產品潛在肝毒性的監管策略。

推薦意見：

(1)在診斷TCM/HDS相關DILI時，詳細的病史記錄和獲取TCM/HDS的使用信息十分重要。(C1)

(2)TCM/HDS相關DILI的診斷策略主要是排除其他病因，與常規藥物所致肝損傷的診斷策略相同。(C1)

(3)TCM/HDS相關DILI患者應立即停用可疑產品。必須進行監測，直到肝損傷恢復。(C1)

(4)在中國，MgIG是CFDA批準治療包括DILI的急性肝細胞損傷的有效藥物。(A1)

(5)在缺乏公私部門及行業合作調查和藥物監管的情況下，AHM的使用普及率和AHM相關DILI在一般人群和患者群體中的發病率仍然未知。(B)

(6)RUCAM及系統客觀的臨床和研究評估，要求報告DILI的最少關鍵元素，并可用于評估疑似AHM相關肝損傷的患者之間的因果關系。(B2)

(7)與AHM相關的DILI可出現不同的癥狀和體征。無論是新發還是潛在的慢性肝病患者可能沒有癥狀，或表現為急性和慢性肝炎、自身免疫性肝炎、淤膽型肝炎、肉芽腫性肝炎或竇狀隙梗阻綜合征。(B)

(8)AHM相關DILI的診斷是一種排除性診斷，時間相關性和因果關系評估可輔助診斷，在多種草藥組合或多草藥配方的情況下很難識別導致肝損傷的實際藥物或成分或其相互作用。但理想狀態下才能獲得中草藥的循證醫學證據，臨床中往往難以獲得。(B2)

(9)AHM相關DILI的診斷不要求肝組織學檢查，有條件時建議與草藥的檢索和分析同時進行，以排除相互競爭的原因，確定潛在的慢性化及預后。。(B2)

(10)AHM相關DILI的治療首先是停用相關藥物，提供支持性和針對性的對癥治療，識別不良預后的臨床因素，重要的是及早識別需要肝移植的ALF或ACLF患者。(C1)

8 抗結核藥物性肝損傷(anti-tuberculosis drug-induced liver injury，AT-DILI)

一線ATT中異煙肼、利福平和吡嗪酰胺最常見的嚴重不良反應是AT-DILI。患者可能沒有癥狀，也可能出現發熱、惡心、嘔吐、食欲不振、嗜睡和腹痛等非特異性癥狀。盡管3/4有臨床意義的肝炎發生在治療的前2個月，但在ATT整個治療過程中肝損傷的風險仍然存在。

在診斷AT-DILI之前，必須排除肝生化檢查異常的其他原因。所有患者都需要篩查病毒性肝炎(HAV、HEV和HBV的再激活)、自身免疫性肝炎，并詢問其他肝毒性藥物的使用情況。

對接受ATT患者行肝生化基線檢測和后續監測有助于檢測肝毒性的早期發生。AST和ALT水平提示肝細胞損傷，血清膽紅素和ALP評估其損傷嚴重程度。在有黃疸、嚴重疾病和既往肝病的患者中通過定期檢查PT和INR來監測合成功能。APASL制定的指南，與美國胸科學會、英國胸科學會和世界衛生組織制定的指南比較見表2。

推薦意見：

綜合上述指南意見，并基于亞太地區普遍存在乙型肝炎相關肝病(乙型肝炎的高發病率)的實際，建議按以下步驟監測AT-DILI：

(1)所有患者在開始ATT前均應行基線HBsAg、抗 HCV、肝生化和腹部超聲檢查。(B1)

(2)無AT-DILI危險因素的患者，除非出現癥狀，否則不建議在治療期間常規監測肝生化。(A1)

表2 AT-DILI監測建議比較

(3)對于有危險因素的患者，在前8周內每2周監測1次肝生化。此后，每個月1次肝生化檢查直到治療結束，特別是有藥物性肝炎危險因素的個體。(B2)

(4)ATT全程必須定期密切監測，嚴格觀察臨床癥狀和評估肝生化檢查。大多數肝損傷發生在治療開始的前2個月。(A1)

9 非酒精性脂肪肝病和慢性肝病中的DILI

推薦意見：

(1)某些藥物(如胺碘酮、甲氨蝶呤和他莫昔芬)有可能引起脂肪肝和慢性肝病。(B1)

(2)慢性肝病患者易感DILI的認識日益增加。(B2)

(3)潛在肝病患者的死亡風險增加。(B1)