原發(fā)性肝神經(jīng)內(nèi)分泌瘤1例報告

杜季康，趙小玲，楊貴彬，魏 武，脫紅芳

1 華北理工大學(xué) 研究生學(xué)院，河北 唐山 063210；2 河北省人民醫(yī)院 a.肝膽胰脾外科，b.消化內(nèi)科，石家莊 050051

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是一組源于彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異質(zhì)性腫瘤，可分泌生物活性胺和/或多肽類激素，好發(fā)于胃腸道、胰腺、肺[1]，肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位[2]。2019年第5版世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)腫瘤分類[3]將NEN分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和混合型神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤三類，G1(低級別)、G2(中級別)、G3(高級別)3個級別(表1)。本例原發(fā)性肝NET G1非常罕見，結(jié)合相關(guān)文獻探討診治經(jīng)驗，報道如下。

表1 2019年第5版世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)NEN分級

1 病例資料

患者女性，65歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)肝占位4個月”于2017年4月7日入河北省人民醫(yī)院肝膽外科治療。既往無慢性肝病病史。專科查體未見陽性體征。實驗室檢查：血常規(guī)、肝功能、腎功能無異常，抗-HBc陽性，丙型肝炎抗體檢測無異常、AFP、CEA、糖類抗原199(CA-199)、糖類抗原125(CA-125)、糖類抗原153(CA-153)、鐵蛋白、人絨毛促性腺激素均為陰性。腹部MRI平掃+增強示：肝臟內(nèi)彌漫性多發(fā)大小不等不規(guī)則狀異常信號影，呈不均勻長T1長T2信號，DWI呈高信號影(圖1a)，邊界尚清，最大者橫截面約36.4 mm×23.7 mm，部分病灶成分葉狀；增強掃描動脈期呈不均勻明顯強化(圖1b)，靜脈期呈持續(xù)性不均勻強化(圖1c)，強化程度略減低，延遲期部分病灶邊緣強化程度明顯減低，中心區(qū)域呈持續(xù)性不均勻強化，肝膽期呈低信號，門靜脈內(nèi)未見明顯強化充盈缺損影；門腔靜脈間隙內(nèi)可見腫大淋巴結(jié)影，最大橫截面約16.4 mm×19.2 mm；其他部位未見異常信號影，考慮肝癌伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移可能，但非典型肝轉(zhuǎn)移瘤不能完全除外。超聲造影示：肝內(nèi)可探及多個(>10個)大小不等的低回聲結(jié)節(jié)，邊界清，周邊似有暈；動脈相見病灶呈結(jié)節(jié)樣整體高增強，門靜脈相、延遲相見病灶內(nèi)微泡快速消退，呈厚環(huán)狀低增強，考慮轉(zhuǎn)移瘤富血供可能。為除外其他部位原發(fā)腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移可能，進一步查胃鏡示：慢性萎縮性胃炎。查全身PET-CT示：肝內(nèi)多發(fā)不均勻稍高代謝不規(guī)則形占位，代謝最高者SUVmax4.4 (早期)和4.3 (延遲)，大多邊緣區(qū)密度較高、代謝增高，中心密度較低區(qū)呈等代謝；門腔間隙內(nèi)可見一稍高代謝腫大淋巴結(jié)，SUVmax3.3；余組織未見代謝增高結(jié)節(jié)。為明確腫物性質(zhì)，行肝穿刺病理檢查，結(jié)果回報：符合肝NET (G1)(圖2a)；免疫組化：CKpan(+)，Syn(+)(圖2b)，CgA(+)(圖2c)，CD56(+)，CK19(+)，GPC-3(-)，GS(+)，HSP70(±)，CEA(-)，CD10(-)，CD34(-)，AFP(-)，Arginase-1(-)，HepPar-1(-)，Ki-67陽性率約2%。

注：a, DWI示多個高信號影；b, 動脈期最大病灶不均勻明顯強化； c, 靜脈期呈持續(xù)性不均勻強化，強化程度略減低。

注：a, 病理檢查符合肝神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(HE染色，×100)；b, 免疫組化示Syn陽性(×100)；c, 免疫組化示CgA陽性(×100)。

注：a, TACE治療前最大病灶強化；b, 經(jīng)3次TACE治療后最 大病灶明顯縮小，甚至消失。圖3 TACE治療前后腹部增強MRI對比(動脈期)

根據(jù)影像學(xué)及胃鏡檢查排除肝外原發(fā)腫瘤，結(jié)合病理及免疫組化結(jié)果，診斷為原發(fā)性肝NET G1，但病灶多發(fā)且已累及肝左右兩葉，不宜行手術(shù)切除。患者分別于2017年4月25日、2017年6月6日先后2次接受肝動脈化療栓塞(TACE)治療，后每半年復(fù)查腹部MRI平掃+增強提示病灶較治療前縮小、壞死，但于2019年10月25日復(fù)查腹部MRI平掃+增強發(fā)現(xiàn)部分病灶較上一次復(fù)查有所增大，查胸部CT無異常，再次接受TACE治療。隨訪至今，病灶未再增大，未發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移灶及其他部位原發(fā)腫瘤。

2 討論

原發(fā)性肝NET非常罕見，僅占肝原發(fā)腫瘤的0.46%[4]，目前來源尚不清楚，多見于中老年女性[5]，病灶往往單發(fā)，常位于肝右葉[5-7]。本例患者為老年女性，多發(fā)病灶累及肝左右兩葉更為罕見。根據(jù)有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，NET可分為功能型和無功能型兩大類[8]。絕大多數(shù)原發(fā)性肝NET為無功能型，這可能與激素分泌不足或質(zhì)量缺陷不能激活靶器官有關(guān)[9]，僅6.8%出現(xiàn)激素相關(guān)癥狀[10]。患者常因體檢偶然發(fā)現(xiàn)肝占位或因晚期腫瘤過大出現(xiàn)壓迫癥狀就診。本例患者無臨床癥狀，屬于原發(fā)性肝臟多發(fā)NET無功能型。

原發(fā)性肝NET相關(guān)報道較少且缺乏代表性，因此診斷比較困難。腫瘤標(biāo)志物AFP、CA-199、CEA等通常在正常范圍內(nèi)，無特異性。但Han等[11]對17例原發(fā)性肝NET總結(jié)分析表明，CA-199、鐵蛋白升高對該疾病有一定診斷價值。增強CT或MRI動脈期腫瘤明顯強化，門靜脈期持續(xù)強化，較大腫瘤內(nèi)部可出現(xiàn)囊變或壞死出血，囊性部分及液化壞死部分不強化[7,12]，通常不伴門靜脈瘤栓形成[7,11]。超聲造影表現(xiàn)以病灶整體增強、“快進快退”模式為主[13]。影像學(xué)表現(xiàn)對于診斷原發(fā)性肝NET有一定價值，但缺乏特異性，需借助病理及免疫組化最終確診。CgA、Syn、CD56是目前公認的診斷 NET 的特異性免疫組化標(biāo)志物，其中CgA的特異性最高[11]。本例患者CgA、Syn、CD56陽性，與報道一致，術(shù)前行胃鏡、腹部MRI增強+平掃、PET-CT及術(shù)后隨訪反復(fù)行腹部MRI增強+平掃、胸部CT，均未發(fā)現(xiàn)其他部位病灶，故可診斷為原發(fā)性肝NET。

對于不同來源及性質(zhì)的肝占位性病變，治療方法不同，因此原發(fā)性肝臟多發(fā)NET的鑒別診斷至關(guān)重要。原發(fā)性肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移往往有慢性肝炎、肝硬化背景，AFP水平高，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物陰性，影像學(xué)上動脈期明顯強化，靜脈期及延遲期對比劑廓清，可有假包膜、門靜脈瘤栓及血管侵犯。轉(zhuǎn)移性肝NET與原發(fā)性肝臟多發(fā)NET影像學(xué)上高度相似，極難鑒別，需廣泛而仔細的全身檢查和長期隨訪尋找肝外原發(fā)腫瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌激素的測定對轉(zhuǎn)移性肝NET的診斷有一定的價值[14]，免疫組化標(biāo)記物TTF-1在鑒別肺和甲狀腺等臟器來源的NET時有一定參考意義[5]；其他肝轉(zhuǎn)移瘤多有原發(fā)腫瘤病史，一般為乏血供，增強掃描呈現(xiàn)牛眼征。

目前國內(nèi)外尚未對原發(fā)性肝NET的治療達成統(tǒng)一共識。對于腫瘤生長局限且無遠處轉(zhuǎn)移的患者，根治性切除為其首選治療方案。原發(fā)性肝NET為富血供腫瘤，對缺血極為敏感，因此，對于手術(shù)不可切除患者，經(jīng)導(dǎo)管TACE為最佳治療方式[15]，可使腫瘤縮小、壞死等，甚至實現(xiàn)二期手術(shù)切除或作為肝切除術(shù)后的輔助治療。由于供體短缺和高復(fù)發(fā)率，肝移植作為一種理想的治療方法目前尚存在爭議。分化良好的NET G1/G2對化療不敏感，但腫瘤組織生長抑素受體往往高表達，可應(yīng)用生長抑素類似物或肽受體放射性核素治療。分化差的NET G3可應(yīng)用順鉑和依托泊苷等藥物化療[16]。靶向藥物(依維莫司和舒尼替尼)對分化良好的NET G1/G2效果顯著，并且最近被批準(zhǔn)用于進展期轉(zhuǎn)移性肝NET[17]。本例患者為原發(fā)性肝NET G1，低度惡性，應(yīng)用TACE治療療效確切，大部分腫瘤縮小、壞死，如病情進展可聯(lián)合應(yīng)用生長抑素類似物、肽受體放射性核素或靶向藥物治療。

利益貢獻聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：杜季康、趙小玲負責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；杜季康、楊貴彬、魏武參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；脫紅芳負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。