活血消 益氣方對肝硬化門靜脈高壓癥大鼠肝功能及血清PDGF、TGF-β1、CTGF的影響

吳曉玲　　李力強　　段文彪　　吳偉斌　　楊堅　　胡鈺穎

[摘要] 目的 探討活血消癥益氣方對肝硬化門靜脈高壓癥模型大鼠門靜脈壓力、肝功能及血清PDGF、TGF-β1、CTGF的影響及其作用機制。 方法 采用四氯化碳復合法誘導構建肝硬化門靜脈高壓癥大鼠模型，然后采用普萘洛爾及活血消癥益氣方分別干預治療8周。治療結束后采用直接穿刺門靜脈法測定大鼠的門靜脈壓力，取肝組織采用HE及Masson染色觀察肝組織纖維化及門靜脈曲張情況，取下腔靜脈血檢測大鼠肝功能及肝纖維化相關因子的水平。 結果 ①活血消癥益氣方能顯著改善纖維化大鼠的體重下降。②活血消癥益氣方能顯著改善肝組織纖維化、重建正常肝小葉，減輕肝細胞炎癥浸潤程度，減少結締組織增生，肝細胞索排列基本整齊。③活血消癥益氣方可顯著改善肝纖維化大鼠的肝功能情況（P<0.05）。④活血消癥益氣方能顯著降低肝纖維化大鼠血清PDGF、TGF-β1、CTGF等纖維化相關因子及門靜脈壓力的水平（P<0.05）。 結論 活血消癥益氣方能有效改善肝硬化門靜脈高壓癥模型大鼠門靜脈壓力、肝功能損傷、肝纖維化，作用機制可能與調控血清PDGF、TGF-β1、CTGF水平有關。

[關鍵詞] 活血消癥益氣方;肝硬化門靜脈高壓癥;血小板衍生生長因子;轉化生長因子-β1;結締組織生長因子

[中圖分類號] R965.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）13-0037-05

The effect of Huoxue Xiaozheng Yiqi Recipe on liver function and serum PDGF，TGF-β1， CTGF in rats with cirrhosis portal hypertension

WU Xiaoling? ?LI Liqiang? ?DUAN Wenbiao? ?WU Weibin? ?YANG Jian? ?HU Yuying

Zhaoqing Medical College， Zhaoqing? ?527400， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of Huoxue Xiaozheng Yiqi Recipe on portal venous pressure，liver function，serum PDGF， TGF-β1， and CTGF in cirrhosis portal hypertension model rats and the mechanism of action. Methods The rat model of cirrhosis portal hypertension was induced by the carbon tetrachloride complex method，and then the rats were respectively interfered with propranolol and Huoxue Xiaozheng Yiqi Recipe for eight weeks. After treatment， the portal vein pressure of rats was measured by the direct portal vein puncture method. Liver tissues were taken to observe liver fibrosis and portal varicose vein by HE and Masson staining. The lower venous blood in rats was taken to detect liver function and the level of hepatic fibrosis-related factors. Results （1）Huoxue Xiaozheng Yiqi Recipe significantly improved the weight loss of rats with fibrosis. （2）Huoxue Xiaozheng Yiqi Recipe can significantly improve liver tissue fibrosis， rebuild normal liver lobules， reduce the degree of inflammatory infiltration of liver cells， reduce the proliferation of connective tissue， and the arrangement of liver cell cord was basically orderly. （3）Huoxue Xiaozheng Yiqi Recipe significantly improved the liver function of liver fibrosis rats （P<0.05）. （4）Huoxue Xiaozheng Yiqi Recipe significantly reduced serum levels of fibrosis-related factors such as PDGF， TGF-β1， CTGF， and portal venous pressure in hepatic fibrosis rats（P<0.05）. Conclusion Huoxue Xiaozheng Yiqi Recipe can effectively improve portal venous pressure， liver function damage， and liver fibrosis in cirrhosis portal hypertension model rats，and the mechanism of action may be related to regulating serum levels of PDGF， TGF-β1， and CTGF.

[Key words] Huoxue Xiaozheng Yiqi Recipe; Cirrhosis portal hypertension; Platelet derived growth factor;Transforming growth factor-β1; Connective tissue growth factor

門靜脈高壓癥（Portal hypertension，PH）是一組以門靜脈血流系統異常變化為特點的癥候群，各種原因所致的肝硬化為其最常見病因，食管胃底曲張靜脈破裂出血為門脈高壓癥的主要并發癥[1]。近50%門靜脈高壓癥患者可出現食管胃底靜脈曲張，發生率與肝功能損害的嚴重程度有關[2]。門靜脈高壓癥的治療方法包括藥物、介入、內鏡和手術治療等，門靜脈高壓癥應遵循個性化治療原則，篩選能改變纖維化發展過程、應用于肝硬化早期及肝纖維化患者的藥物是關鍵[3]。鱉甲消癥丸是廣東省名中醫李力強教授發明的一種治療肝病的中藥院內制劑（粵藥制字Z20070356，ZL20150670167.3），具有活血消癥益氣之功效，在臨床實際應用已30余年，該藥能有效抗肝纖維化、預防肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血[4-5]。為探索其作用靶點和療效機制，進一步提高臨床療效，本研究觀察了鱉甲消癥丸原方中藥配方顆粒劑對肝硬化模型大鼠門靜脈壓力（Portal venous pressure，PVP）、肝功能、血清血小板衍生生長因子（Platelet-derived growth factor，PDGF）、轉化生長因子-β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）、結締組織生長因子（Connective tissue growth factor，CTGF）的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇SD大鼠40只[實驗動物許可證號SYXK（鄂）2017-0065，湖北省疾控中心動物實驗中心提供]為實驗對象，雌性和雄性大鼠各一半，體重（304.20±6.12）g，適應性飼養1周，采用隨機數字表法分為空白組大鼠10只和造模組大鼠30只。選擇造模成功的大鼠24只，隨機分為模型組8只、普萘洛爾組8只、實驗組8只;空白組8只入組觀察。

中藥配方顆粒（批號1808001w，華潤三九醫藥股份有限公司）、普萘洛爾片（國藥準字H32020133，批號B180905，江蘇亞邦藥業集團股份有限公司），四氯化碳（貨號C805332，上海麥克林生化科技有限公司），高脂飼料（湖北省疾控中心動物實驗中心），蘇木精-伊紅（Hematoxylin-Eosin）染色試劑盒、馬松（Masson）三色染色試劑盒（大連美侖生物技術有限公司），谷丙轉氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、總蛋白（Total protein，TP）、清蛋白（Albumin，ALB）、總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）檢測試劑盒（貨號C010-2-1、C009-2-1、A045-2-2、A028-2-1、C019-1-1，南京建成生物工程研究所），CTGF/PDGF ELISA試劑盒（貨號TL-E0084R，廣州天元生物科技有限公司），TGF-β1 ELISA試劑盒（貨號SEKR-0009，深圳市達科為生物工程有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 動物造模? 參考相關文獻采用四氯化碳復合法誘導造模[6]：以50°食用白酒加蒸餾水稀釋成5%白酒溶液，造模組大鼠給予白酒溶液和高脂飼料進行飼養;按照0.2 mL/100 g體重，每周的第1天及第4天以四氯化碳橄欖油溶液灌胃1次，第1～2 周和第3～12周四氯化碳橄欖油溶液濃度分別為40%（v/v）和50%（v/v）。空白組大鼠給予普通飼料及蒸餾水喂養，同時給予等量的橄欖油溶液灌胃。每周的第1天大鼠稱重1次，灌胃劑量根據大鼠體重每周調整。在第12周末，隨機在造模組、空白組中各抽取2只大鼠，處死后取下腔靜脈血，檢測兩組大鼠血清ALT、AST的含量，分離出大鼠肝臟，觀察肝臟腫脹程度，再取肝組織進行HE染色及Masson染色，以造模組大鼠肝組織可見大小不等的假小葉為造模成功。

1.2.2 干預方法? 各組大鼠每日的給藥劑量參考《藥理實驗方法學》[7]進行換算。普萘洛爾組大鼠以10 mg/kg劑量給予普萘洛爾治療。將普萘洛爾放入研缽，加少量溫水研磨成為混懸液，再加入適當體積的溫水配置成灌胃液，以1 mL/200 g體重劑量給予大鼠灌胃治療。實驗組給予活血消癥益氣方中藥配方顆粒進行灌胃干預治療，方藥組成：醋鱉甲1.5 g（相當于飲片15 g）、醋莪術1.5 g（飲片15 g）、醋三棱1.5 g（飲片15 g）、西洋參4.5 g（飲片15 g）、炙黃芪1 g（飲片10 g）、醋白芍1.5 g（飲片15 g）、炒白術1.67 g（飲片10 g）、茯苓1 g（飲片10 g）、生大黃0.5 g（飲片5 g）、生甘草1.25 g（飲片7.5 g）、人工麝香0.5 g，配方顆粒融入120 mL沸水中震蕩搖勻為混懸液，冷卻后按照1.23 mL/100 g體重灌胃。空白組和模型組大鼠給予等量的生理鹽水灌胃。全部大鼠每日干預1次，連續干預8周。

1.3 觀察指標

1.3.1 體重檢測及癥狀? 將1 L大燒杯置于電子天平上，去皮后取下，將大鼠置于大燒杯內，重新放置在天平上，待大鼠安定后讀取測量值。每日觀察記錄1次大鼠的進食、毛發色澤、活動狀態等基本情況。

1.3.2 標本采集及指標檢測? ①門靜脈壓力（PVP）檢測方法：大鼠禁飲食8 h，烏拉坦麻醉后切開腹部，充分暴露門靜脈主干，用PE-50導管穿刺門靜脈主干，接通壓力傳感器，連接多通路記錄儀，測量3次平均值為門靜脈壓力。②肝臟HE染色法及Masson染色法：處死大鼠后取肝臟，先用4%的多聚甲醛固定24 h，然后制備成石蠟切片，再采用HE染色及Masson染色，對大鼠肝組織的損傷情況及纖維化程度進行觀察。③肝功能指標檢測方法：取大鼠下腔靜脈血，以肝素抗凝，將血樣3000轉低溫離心30 min后，再按照試劑盒的說明書步驟對血樣進行檢測，將所得到的檢測結果換算為酶活力卡門氏單位。④TGF-β1檢測方法：取大鼠下腔靜脈血，先以肝素抗凝，按照TGF-β1 ELISA試劑盒的檢測要求進行酸化活化后，再按說明書的步驟對血樣進行檢測。⑤CTGF/PDGF檢測方法：取大鼠下腔靜脈血，先以肝素抗凝，按照CTGF/PDGF ELISA試劑盒的檢測要求，取血樣以3000轉低溫離心30 min，再取上清按說明書步驟對血樣進行檢測。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，圖像采用Image J進行半定量分析，數據結果組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA）進行統計，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 連續給藥8周各組大鼠體重變化比較

模型組大鼠體重顯著高于空白組，差異有統計學意義（P<0.05）;模型組大鼠體重升高到第4周開始逐漸下降，空白組、普萘洛爾組、實驗組體重持續上升，普萘洛爾組的大鼠體重升高最為顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 各組大鼠肝組織病理切片結果比較

2.2.1 HE染色結果? 空白組大鼠的肝組織結構基本正常，細胞排列整齊、結構完整，肝細胞圍繞中央靜脈呈條索狀規律排列;模型組大鼠肝組織出現顯著纖維增生和大量條索樣改變，部分細胞出現脂肪變性;與模型組大鼠比較，普萘洛爾組、實驗組大鼠纖維增生改善明顯，肝小葉結構完整，未見明顯的細胞脂肪變性，病理性肝損傷程度減輕。

2.2.2 Masson染色結果? 空白組大鼠肝組織切片可見肝細胞形態正常，肝組織結構完整;模型組大鼠肝組織切片可見肝細胞排序混亂及膠原沉著，肝小葉結構破壞明顯，匯管區可見結締組織增生;與模型組比較，普萘洛爾組、實驗組大鼠肝細胞排列比較規整，未見明顯的膠原沉積，而且肝小葉結構破壞有不同程度的修復，小葉間隙縮窄，肝纖維化程度降低，僅見少量纖維組織增生。

2.3 各組大鼠血清AST、ALT、TP、ALB、TBIL結果比較

與空白組比較，模型組大鼠血清AST、ALT、TBIL顯著升高（P<0.05），血清TP、ALB顯著降低（P<0.05）;與模型組比較，普萘洛爾組、實驗組大鼠血清AST、ALT、TBIL顯著降低（P<0.05），普萘洛爾組大鼠血清TP、ALB顯著升高（P<0.05），實驗組大鼠血清ALB顯著升高（P<0.05）;與普萘洛爾組比較，實驗組大鼠血清AST、TBIL無顯著差異（P>0.05），ALT顯著增高（P<0.05），TP、ALB顯著降低（P<0.05）。見表2、圖1。

2.4 各組大鼠血清PDGF、TGF-β1、CTGF及門靜脈壓力結果比較

與空白組比較，模型組大鼠血清PDGF、TGF-β1、CTGF含量顯著升高（P<0.05）;與模型組比較，普萘洛爾組、實驗組大鼠血清PDGF、TGF-β1、CTGF顯著降低（P<0.05）;與普萘洛爾組比較，實驗組大鼠血清TGF-β1、CTGF顯著降低（P<0.05），PDGF無顯著差異（P>0.05）。

模型組大鼠PVP顯著高于空白組（P<0.05）;與模型組比較，普萘洛爾組、實驗組大鼠PVP顯著降低（P<0.05）;實驗組大鼠PVP與普萘洛爾組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

肝硬化門靜脈高壓癥的臨床表現主要有乏力納差，腹脹，甚則脹大如鼓，腹壁靜脈顯露，膚色蒼黃，嚴重者頸胸部赤絲血縷，皮下紫癜或嘔血等，根據本病的癥狀及體征可歸屬為中醫“積聚”“鼓脹”“黃疸”等疾病范疇。廣東省名中醫李力強主任中醫師認為，本病屬本虛標實、虛實夾雜之證，因正氣不足，肝氣郁結、氣機不暢，氣滯血瘀、濕濁內蘊，肝、脾、腎功能失調，三焦氣化不利，水濕不化，凝聚成痰，導致痰瘀阻絡、聚水為脹而發病，治宜活血消癥、健脾益氣、疏肝理氣，并以《太平圣惠方》[8]鱉甲丸為基礎研制了活血消癥益氣的中藥復方鱉甲消癥丸治療本病。該中藥復方由醋鱉甲、醋三棱、醋莪術、人工麝香、西洋參、炙黃芪、醋白芍、炒白術、茯苓、生大黃、生甘草等組成;醋鱉甲入肝消積、軟堅散結，麝香通竅活絡、活血消癥，為君藥;醋莪術與醋三棱活血行氣、消癥止痛，為臣藥;西洋參和炙黃芪補益氣血、扶益正氣，醋白芍柔肝止痛，炒白術和茯苓健脾益氣、利水祛濕，共為佐藥;生大黃活血化瘀、蕩滌濕熱，生甘草緩急止痛、調和諸藥，共為使藥。諸藥合用，共奏益氣活血、化瘀消癥之功效，標本同治。30余年的臨床應用研究表明，活血消癥益氣中藥復方鱉甲消癥丸對預防肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈破裂出血、抗肝纖維化等有顯著效果[4-5]，能明顯改善患者肝區疼痛、黃疸、腹水、蜘珠痣、肝掌、舌邊瘀斑、脾腫大等癥狀;顯著降低門靜脈壓力和食管靜脈壓力，改善食管靜脈曲張，預防食管胃靜脈出血;改善肝纖維化，降低肝內血管和門體側支血管阻力。

本研究結果顯示，模型組大鼠體重升高到第4周開始逐漸下降，PVP、血清AST、ALT、TBIL、PDGF、TGF-β1、CTGF水平顯著高于空白組（P<0.05），血清TP、ALB顯著低于空白組（P<0.05）;病理切片結果顯示，模型組大鼠肝細胞排序混亂，部分細胞脂肪變性，肝組織出現明顯的纖維增生和大量條索樣改變，肝小葉結構破壞明顯，匯管區結締組織增生明顯，提示造模成功。非選擇性β受體阻滯劑（Nonselec-tive beta blocker，NSBB）普萘洛爾可通過降低門靜脈壓力，降低肝硬化食管胃靜脈曲張患者發生首次及再次出血的風險[9]，對輕度食管、胃底靜脈曲張的肝硬化代償期患者推薦使用NSBB[2]。本研究結果顯示，普萘洛爾能夠有效降低肝硬化門靜脈高壓癥大鼠門靜脈壓力、改善肝功能損害，經8周治療后，病理肝損傷程度減輕，肝組織纖維增生明顯改善，肝小葉結構破壞得到修復，肝細胞排列規整，未見大量膠原沉積和細胞脂肪變性，大鼠血清PDGF、TGF-β1、CTGF水平顯著降低，與以往研究結果一致[10-13]，進一步證實了普萘洛爾治療肝硬化門靜脈高壓癥的效果。

本研究結果顯示，經8周的干預治療，實驗組大鼠體重持續上升，PVP顯著低于模型組（P<0.05）;病理性肝損傷程度顯著減輕，纖維增生顯著改善，肝小葉結構完整，小葉間隙縮窄，肝細胞排列規整，未見細胞脂肪變性和大量膠原沉積，且與普萘洛爾組比較無明顯差異。與模型組相比，實驗組大鼠血清AST、ALT、TBIL、PDGF、TGF-β1、CTGF顯著降低，ALB顯著升高（P<0.05）;實驗組大鼠PVP、血清AST、TBIL、PDGF與普萘洛爾組比較，差異無統計學意義（P>0.05），且血清TGF-β1、CTGF顯著低于普萘洛爾組（P<0.05），提示活血消癥益氣方對肝硬化門靜脈高壓癥大鼠門靜脈壓力、肝纖維化、肝功能均有明顯的改善作用，效果與普萘洛爾基本相當。肝纖維化是肝硬化門靜脈高壓癥形成的早期改變，肝星狀細胞（HSC）因其存在血管周圍并能起收縮作用被認為是肝硬化門靜脈高壓癥血流動力學研究的關鍵因子[14-15]。PDGF可以激活靜止的HSC并使其活化，促使 HSC快速分裂與增殖，同時促使新合成的細胞遷移至相關部位與受體快速結合，并誘導HSC分泌TGF-β1等細胞因子[16-17]。臨床研究表明，肝硬化患者血清PDGF水平變化可反映肝功能損傷狀況[18]。已有研究認為，TGF-β1是介導肝損傷及纖維化最關鍵的細胞因子之一，可特異性地誘導成纖維細胞產生CTGF等細胞因子，而CTGF是一種可刺激成纖維細胞增殖和膠原沉積生長的新型細胞因子，在病理情況下其過度表達與肝硬化、肺纖維化、腎纖維化、動脈粥樣硬化等許多增生性或纖維化疾病發生發展密切相關;同時，TGF-β1可以促進纖維細胞生成、抑制膠原降解，而且CTGF和TGF-β1還可以通過自分泌或旁分泌機制，加速HSC的活化、增殖及基質的合成。隨著肝纖維化程度的加重，CTGF、TGF-β1水平表達逐漸增強[19-20]。本研究結果顯示，實驗組大鼠血清PDGF、TGF-β1、CTGF水平顯著低于模型組（P<0.05），提示活血消癥益氣方改善肝硬化門靜脈高壓癥大鼠門靜脈壓力、肝纖維化、肝功能的作用機制可能是與調控PDGF、TGF-β1、CTGF有關。

綜上所述，普萘洛爾組、實驗組大鼠PVP及血清AST、ALT、TBIL、PDGF、TGF-β1、CTGF水平顯著低于模型組，普萘洛爾組TP、ALB顯著高于模型組，病理切片結果顯示肝纖維化、肝細胞損傷明顯好轉，表明普萘洛爾、活血消癥益氣均能有效治療肝硬化門靜脈高壓癥。活血消癥益氣中藥復方治療肝硬化門靜脈高壓癥的療效可能與調控血清PDGF、TGF-β1、CTGF水平有關。

[參考文獻]

[1] 王義國，馬新力.我國肝硬化門靜脈高壓癥藥物治療現狀及進展[J].中華消化病與影像雜志（電子版），2019，9（6）：248-251.

[2] 楊連粵，白雪莉.肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識（2019版）[J].中國實用外科雜志，2019，39（12）：1241-1247.

[3] 張靜，陳明鍇.門脈高壓癥的診斷與治療進展[J].胃腸病學和肝病學雜志，2018，27（3）：341-343.

[4] 李力強，黃勝英，賓建平，等.鱉甲消癥丸預防肝硬變患者食道胃底靜脈曲張破裂出血的臨床研究[J].中西醫結合肝病雜志，2000（S1）：75-77.

[5] 黃勝英，吳鐵，李力強，等.鱉甲消癥丸抗大鼠肝纖維化的實驗研究[J].北京中醫藥大學學報，2004（5）：56-58，96.

[6] Noorwali A，Faidah M，Ahmed N，et al. Tracking iron oxide labelled mesenchymal stem cells（MSCs） using magnetic resonance imaging（MRI） in a rat model of hepatic cirrhosis[J].Bioinformation，2019，15（1）：1-10.

[7] 魏偉，吳希美，李元建. 藥理實驗方法學[M]. 4版. 北京：人民衛生出版社，2010：800-804.

[8] 王懷隱. 太平圣惠方[M]. 北京：人民衛生出版社，1958：62-68.

[9] 徐慧，張峰，張明，等.普萘洛爾對肝硬化門靜脈高壓患者血流動力學的影響和療效觀察[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（4）：801-807.

[10] Yeh WS，Yang SC，Liang CM，et al. The role of non-selective β-blockers in compensated cirrhotic patients without major complications[J]. Medicina （Kaunas，Lithuania），2019，56（1）：1123-1131.

[11] Xu XB，Guo XZ，Stefano VD，et al. Nonselective beta-blockers and development of portal vein thrombosis in liver cirrhosis：A systematic review and meta-analysis[J]. Hepatology International，2019，13（4）：781-790.

[12] Càndid V，Agustín A，Joan G，et al. β blockers to prevent decompensation of cirrhosis in patients with clinically significant portal hypertension（PREDESCI）：A randomised， double-blind， placebo-controlled， multicentre trial[J]. Lancet （London，England），2019，393（10181）：1597-1608.

[13] 王曉艷，萬曉龍，郭曉燕，等.阿羅洛爾、普萘洛爾和卡維地洛對肝硬化大鼠門脈高壓癥的療效比較[J].西安交通大學學報（醫學版），2015，36（6）：730-734.

[14] Odagiri N，Matsubara T，Sato-Matsubara M， et al. Anti-fibrotic treatments for chronic liver diseases：The present and the future[J]. Clin Mol Hepatol，2020，[Online ahead of print]3.

[15] Wu Y，Li Zhen，Wang S，et al. Carvedilol inhibits angiotensin Ⅱ-induced proliferation and contraction in hepatic stellate cells through the rhoA/rho-kinase pathway[J].BioMed Research International，2019，11（7）：7932-7946.

[16] Dewidar B，Meyer C，Dooley S，et al. TGF-β in hepatic stellate cell activation and liver fibrogenesis-updated 2019[J]. Cells，2019，8（11）：1419.

[17] Kristina Blaslov，Visnja Kokic Males，Slaven Kokic，et al. 1909-P：The platelet-derived growth factor a-an additional pathophysiological factor in hepatic steatosis and fibrosis development both in patients with hepatitis C and patients with prediabetes[J]. Diabetes，2019，6（8）：2031-2042.

[18] Roehlen N，Crouchet E，Baumert TF. Liver Fibrosis：Mechanistic concepts and therapeutic perspectives[J]. Cells，2020，9（4）：875.

[19] Ntelis K，Bogdanos D，Dimitroulas T，et al. Platelets in systemic sclerosis：the missing link connecting vasculopathy，autoimmunity，and fibrosis？[J]. Curr Rheumatol Rep，2019，21（5）：15.

[20] Han K，Zhang YT，Yang ZW. Cilostazol protects rats against alcohol-induced hepatic fibrosis via suppression of TGF-β1/CTGF activation and the cAMP/Epac1 pathway[J]. Exp Ther Med，2019，17（3）：2381-2388.

（收稿日期：2020-07-14）