重組人血管內皮抑制素注射液治療2例ALK融合肺腺癌并心包轉移體會并文獻復習

王莉　　張建勇

[摘要] 目的 提高重組人血管內皮抑制素注射液治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合肺腺癌并心包轉移的認識。 方法 分析遵義醫科大學附屬醫院2017—2018年收治的2例肺腺癌并心包轉移的患者，以“肺腺癌、重組人血管內皮抑制素注射液、心包轉移”為檢索詞檢索中國生物醫學文獻服務系統（SINOMED）、萬方醫學數據庫及維普信息資源系統，以“Adenocarcinoma、Pericardial metastasis、Recombinant human endostatin injection”為檢索詞檢索Pubmed檢索系統，并結合檢索文獻進行分析。 結果 2例患者均為中青年，第1例為化療后2+年病情進展，使用抗血管生成藥物恩度心包腔內注射后心包積液吸收，效果明顯;第2例為診斷肺腺癌后服用克唑替尼治療，出現心包積液，考慮疾病進展，予心包腔內注射藥物恩度，心包積液有所吸收，但病情反復，效果差，現已去世。檢索國內外相關文獻，國內文獻40余篇，外文文獻70余篇。總結國內外文獻，對腔內注射藥物治療相關報道較多，雙藥聯合治療較單藥治療療效更好，但雙藥聯合治療副作用較單藥多，因此臨床上對于腔內注射藥物的選擇根據患者病情制訂個體化的方案。 結論 肺腺癌并心包積液治療主要以治療原發病為主，恩度腔內治療效果不一，仍需進一步研究探討其可能機制。

[關鍵詞] ALK融合;肺腺癌;重組人血管內皮抑制素注射液;心包轉移

[中圖分類號] R733? ? ? ? ? [文獻標識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）13-0148-03

Experiences and literature review of recombinant human endostatin injection in treating two cases of ALK-fusion lung adenocarcinoma with pericardial metastasis

WANG Li? ?ZHANG Jianyong

Ward Ⅱ， Department of Respiratory and Critical Care Medicine， the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Zunyi? ?563000， China

[Abstract] Objective To improve the understanding of recombinant human endostatin injection in the treatment of patients with anaplastic lymphoma kinase（ALK）-fusion lung adenocarcinoma and pericardial metastasis. Methods Two patients with lung adenocarcinoma and pericardial metastasis from 2017 to 2018 in the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University were analyzed. The Chinese Biomedical Literature Service System（SINOMED）， Wanfang Medical Database and VIP Information Resource System were searched with "lung adenocarcinoma， pericardial metastasis， recombinant human endostatin injection" as the key words， and Pubmed Retrieval System was searched with “adenocarcinoma， pericardial metastasis， endostar” as the key words. The analysis was made with the retrieved literatures. Results The two patients were young and middle-aged. As for the first case， two years after chemotherapy， pericardial effusion was absorbed after anti-angiogenic drug endostar injection into pericardial cavity， with obvious effect. The second case was treated with crizotinib after diagnosis of lung adenocarcinoma. Pericardial effusion occurred. Considering the progress of the disease， endostar was injected into the pericardial cavity. Pericardial effusion was absorbed， yet with relapse of illness and poor effect. This case died. Relevant literatures at home and abroad were retrieved and summarized. There were many reports on intracavitary drug injection. Double-drug combination therapy has a better curative effect than single-drug therapy， but double-drug combination therapy has more side effects than single-drug therapy. Therefore， clinically， the selection of intracavitary drug injection should be individualized according to the patients condition. Conclusion The lung adenocarcinoma complicated with pericardial effusion is mainly treated as the primary disease， and endostar shows different therapeutic effects in cavity. Further research is still needed to explore its possible mechanism.

[Key words] ALK fusion; Lung adenocarcinoma; Recombinant human endostatin injection; Pericardial metastasis

肺癌已成為全球范圍內最常見的惡性腫瘤，其發病率及死亡率呈逐年上升趨勢，成為死亡率極高的疾病[1-4]。肺腺癌是肺癌中常見的病理類型，晚期易合并心包積液，出現心包填塞和心力衰竭，影響患者的呼吸、循環功能。其治療以置管、利尿、注射化療藥物為主;血管內皮細胞生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）在惡性胸腹腔積液的形成過程中發揮十分重要的作用，惡性心包積液中VEGF 水平也較良性心包積液明顯上升[5-9]。本研究通過心包腔內注射重組人血管內皮抑制素注射液（商品名：恩度，規格：15 mg/3 mL，先聲藥業，批號：201912074）治療肺腺癌惡性心包積液2例，對心包腔內藥物注射有一個更好的認識，探討其療效不一的可能機制，為惡性心包積液的治療提供新的思路及依據，現報道如下。

1 臨床資料

1.1病例1

患者49歲，男，2015年1月因咳嗽、咳痰，于重慶西南醫院胸膜活檢組織明確病理活檢診斷為肺腺癌，并予規律化療6周期后停藥（培美曲塞+卡鉑），外院規律復診，疾病穩定;2017年4月因病情進展，出現心包積液就診于我院，心包置管積液，病理明確診斷為轉移性肺腺癌，予心包腔內注射恩度1周2次治療，連續2周，后心包積液吸收，查心包彩超提示無心包積液，后多次返院外周予恩度化療，同時間斷化療，因不能耐受化療副作用，有明確ALK融合突變，予克唑替尼治療，因患者不能耐受化療所致副作用，使用克唑替尼后疾病進展，現使用阿來替尼治療至今，心包積液一直未復發。

1.2 病例2

患者49歲，女，2018年6月因咳嗽、咳痰住院治療，行支氣管鏡病理明確診斷為肺腺癌，基因檢測提示ALK融合突變，予克唑替尼治療，服用8個月后行胸部CT提示疾病進展，出現心包積液，考慮出現克唑替尼耐藥，因拒絕全身化療，心包積液細胞病理檢查仍提示轉移性腺癌，再次行基因檢測仍提示ALK融合突變，繼續靶向藥物，針對胸腔及心包積液，分別予貝伐珠單抗及恩度腔內注射，經治療后胸腔積液無好轉，心包積液有吸收，但該患者疾病進展快，整體治療效果差，于2019年4月已去世。

2 文獻復習

目前，對于惡性心包積液，心包腔內注射藥物因其療效顯著、方便，已成為治療心包積液的一個重要的選擇方式;其腔內注射的藥物有鉑類化學治療藥物、非鉑類化學治療藥物、生物免疫制劑、中成藥制劑、多種藥物聯合等;其中，重組人血管內皮抑制素屬于非鉑類化學治療藥物，以“肺腺癌、心包轉移、重組人血管內皮抑制素”為檢索詞，檢索中國生物醫學文獻服務系統（SINOMED）、萬方數據庫、維普信息資源系統、中國知網，其相關報道有40余篇;以“Adenocarcinoma、Pericardial metastasis、Recombinant human endostatin injection”為檢索詞檢索Pubmed檢索系統，共檢索出70余篇;總結國內外文獻，對腔內注射藥物治療相關報道較多，但對其療效，主要為雙藥聯合治療較單藥治療療效更好，但因雙藥聯合治療藥物副作用較單藥多，因此臨床上對于腔內注射藥物的選擇根據患者病情制訂個體化的方案。

3 討論

惡性心包積液是肺腺癌常見的并發癥之一，是惡性腫瘤的終末期表現，嚴重影響患者的生活質量、治療及預后。當前主要的處理方式為利尿、穿刺引流、心包腔內注射藥物、治療原發腫瘤病變等[4]。腫瘤性心包積液主要為腫瘤累及心包后形成新生血管，在各種炎癥細胞及因子的作用下，形成血性心包積液。ALK是由跨膜和胞質酪氨酸激酶結構域組成的氨基酸蛋白質，其突變主要由ALK基因與棘皮動物微管蛋白樣4的融合引起，通過誘發下游通路相關信號激活起到致癌驅動因子的作用，從而參與非小細胞肺癌的發生[10-12]。血管生成是除腫瘤的生長、轉移和侵襲之外，癌癥發生發展的另一個重要的病理因素。血管內皮細胞生長因子是近年來證實在惡性胸腹腔積液形成過程中發揮重要的因子，其表達明顯上升，使得血管生成抑制劑應運而生，是控制腫瘤進展的一種關鍵方法[13]。重組人血管內皮抑制素即恩度，是治療腫瘤的新型生物制劑，于2002年經中國國家食品藥品監督管理局批準進行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗[14]，在抗腫瘤血管生成的一系列環節中發揮作用，與貝伐珠單抗均作用于VEGF抗血管生成;但貝伐珠單抗較少應用于心包腔內注射，曾有1例報道用于心包腔內，但未在臨床上廣泛應用[15-17];而恩度目前廣泛應用于心包腔內注射。魏蕾等[18]研究表明采用恩度單藥30 mg心包腔內給藥肺癌晚期大量心包積液患者，在治療及隨訪過程中未見任何不適表現，療效明顯，副作用小。而本文中2例患者使用恩度行局部化療，1周2次，每次30 mg，連續2周;第1例男性患者診斷為肺癌全身化療后病變進展，通過心包腔內局部用藥，心包積液吸收，癥狀好轉，多次復查未見新增心包積液，現使用靶向藥物治療中，疾病穩定;第2例為診斷肺癌后使用克唑替尼靶向藥物治療，因藥物耐藥出現疾病進展，治療過程中呈使用恩度心包腔內化療，貝伐珠單抗胸腔內注射，雖心包積液有吸收，但效果差，疾病進展。通過對2例患者的治療，體會如下：①2例均為肺腺癌合并心包積液，對恩度腔內注射均有治療反應，但第1例為男性患者，有吸煙史，無胸腔積液，于化療后出現疾病進展，僅出現一個部位的積液，治療后仍能很好的維持;第2例為女性患者，無吸煙史，診斷明確后即加用靶向藥物治療，很快出現藥物耐藥，并存在多漿膜腔積液，心包積液經局部注射恩度治療后有吸收，但胸腔積液無明顯好轉，病情發展快，是否恩度對腫瘤單一部位的治療效果較多漿膜腔積液治療效果更好，需進一步探討。②2例有ALK融合突變，但使用靶向藥物治療時間不一，女性患者使用靶向藥物后進行局部藥物化療，是否有靶向藥物耐藥后導致腫瘤致病因子結構改變，化療效果差，加快疾病進程;同時化療后是否能改變患者致病因子，影響預后。③腺癌已成為非小細胞肺癌主要的病理類型，在中青年患者中，肺癌發病率逐年上升，且男性肺腺癌檢出率較以往有上升趨勢，是否與環境、生活習慣、飲食、肺癌年輕化有關;同時，在同等條件下，男性的治療效果較女性更佳，其具體機制有待進一步研究，但分析的樣本過少，有局限性，是否存在個體差異需大量數據分析總結，從而更好地為臨床服務及指導新的方向。

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（收稿日期：2020-12-03）