基于中醫傳承輔助平臺的中藥治療黃褐斑內服和外用方劑配伍規律研究

韓絲銀，蘭太進，閆強強，林 江

(廣西中醫藥大學 基礎醫學院，廣西 南寧 530200)

黃褐斑又稱肝斑、妊娠斑，是一種好發于中青年女性的獲得性色素沉著性皮膚病[1]。由于黃褐斑嚴重影響患者的面容美觀，易診難治[2]，給患者帶來極大的痛苦，已成為醫學界和美容界共同面臨的難題，被形象地稱為“皮膚科的癌癥”[3]。西醫學治療黃褐斑主要以強脈沖光、激光技術、化學剝脫等為主，能在一定程度上淡化皮膚色斑，但存在治療后色素沉著及復發率高等缺點[4]；中醫治療黃褐斑療效好且不良反應較少，其治療機制并非單一過程起作用，而是多途徑、多靶點共同作用的結果[5]。然而，黃褐斑的中藥用藥繁雜，并且各個中藥的合理配伍、組方仍具有較大爭議。本研究應用中醫傳承輔助平臺軟件V2.5[6]，對收集到的治療黃褐斑的中醫藥組方用藥進行分析，以期發現其核心用藥和配伍使用規律，為臨床遣方用藥和新藥的開發提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與篩選

進入中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，采用高級檢索功能，檢索項選“主題”，匹配選“模糊”，檢索詞選用“黃褐斑”或“肝斑”或“妊娠斑”，檢索時間1979-2019年，其余為默認。

1.2 納入標準

檢索中醫藥治療黃褐斑的文獻，包括臨床試驗研究、臨床觀察、病案報道以及專家經驗。①文獻中納入的患者數量>20例；②有明確的證型和相對應的治法；③所載處方必須有明確的中藥組成及劑量；④治療有效率在80%以上。

1.3 排除標準

①合并其他疾病；②聯合針刺、激光等治療方法；③重復出現的中藥處方，均只記為1條，余不納入。

1.4 中藥名稱規范

為避免組方內藥物因別名、譯名、炮制等因素影響數據挖掘結果，方劑中的藥物名稱均參考《中藥學》[7]《中華人民共和國藥典》(2015年版)統一規范中藥名稱，如將“北芪”統一為“黃芪”，“山萸肉”統一為“山茱萸”，“白蒺藜”統一為“蒺藜”。

1.5 數據錄入與分析

根據數據篩選要求對文獻進行初次及二次篩選。將規范化后的數據錄入中醫傳承輔助平臺軟件V2.5“平臺管理系統”中的“方劑管理”，為保證數據源的準確性，由雙人負責統計數據，并核對，建立治療黃褐斑的方劑數據庫。數據經過整理后得到處方518個，中藥 330味。運用“數據分析系統”中的“組方分析”對藥物頻次統計、處方規律、藥物組合、關聯規則、新方分析等數據進行挖掘，運用“統計報表系統”中的“方劑統計—基本信息統計”對組方藥物的氣、味、歸經進行統計，得出處方中各藥用藥頻次、藥物性味歸經、藥物之間的相互關聯，以及由數據分析揭示的規則、規律而衍生的可能新方組合[6]。

2 結果

2.1 用藥頻數分析

對內服治療黃褐斑的 336首方劑中的269味藥物進行頻次統計，前20位依照由高到低次序排列，見表1。對外用治療黃褐斑的182首方劑中的161味藥物進行頻次統計，前20位依照由高到低次序排列，見表2。

表1 黃褐斑內服中藥頻次分析 (n)

表2 黃褐斑外用中藥頻次分析 (n)

2.2 基于關聯規則的組方規律分析

將內服治療黃褐斑的處方支持度設為80，置信度設為 0.8，應用“用藥模式”演化出常用藥對24組，見表3；應用“規則分析”得到關聯規則藥物16組，見表4；藥物間關聯的“網絡展示”，如圖1所示。

圖1 黃褐斑內服常用 藥物間關聯的網絡展示

表3 黃褐斑內服常用藥物的用藥模式 (n)

表4 黃褐斑內服常用藥物的關聯規則分析

將外用治療黃褐斑的處方支持度設為36，置信度設為 0.8，應用“用藥模式”演化出常用藥對22組，見表5；應用“規則分析”得到關聯規則藥物11組，見表6；藥物間關聯的“網絡展示”，如圖2所示。

表5 黃褐斑外用常用藥物的用藥模式 (n)

表 6 黃褐斑外用常用藥物的關聯規則分析

圖2 黃褐斑外用常用 藥物間關聯的網絡展示

2.3 核心組合

將“相關度”設置為 8，“懲罰度”設置為8，采用復雜系統熵聚類法[7]得到3～4種藥物的黃褐斑內服藥物核心組合，共計16個，見表7；“網絡展示”，如圖3所示。

表7 基于復雜系統熵聚類的黃褐斑內服藥物核心組合

圖3 黃褐斑內服藥物核心組合的網絡展示

將“相關度”設置為 8，“懲罰度”設置為8，采用復雜系統熵聚類法[7]得到3～4種藥物的黃褐斑外用藥物核心組合，共計6個，見表8；“網絡展示”，如圖4所示。

表8 基于復雜系統熵聚類的黃褐斑外用藥物核心組合

圖4 黃褐斑外用藥物核心組合的網絡展示

2.4 新方組合

結合所有內服處方的數量，并依據經驗以及分析出的藥物預讀取，選擇相關性 8、懲罰度8進行聚類計算，生成8個新的中藥方劑，見表9；“網絡展示”，如圖5所示。

表9 基于復雜系統熵聚類的黃褐斑內服新方組合

圖5 黃褐斑內服新方組合的網絡展示

結合所有外用處方的數量，并依據經驗以及分析出的藥物預讀取，選擇相關性 8、懲罰度 8進行聚類計算，生成3個新的中藥方劑，見表10；“網絡展示”，如圖6所示。

表10 基于復雜系統熵聚類的黃褐斑外用新方組合

圖6 黃褐斑外用新方組合的網絡展示

3 討論

黃褐斑皮損主要表現在面部，無明顯自覺癥狀，因發病原因復雜，目前單一的治療手段很難達到滿意的效果[8]。現代醫學多是診治局部癥狀，采用常用藥物以及光點先進技術等治療該病，起效較快，但易出現反復，治療效果不甚理想；中醫治療有自己的特色，辨病與辨證相結合，在重視內治的同時結合外治法，取得了較好的臨床療效[9]。然而黃褐斑的中醫辨證仍較為復雜，處方配伍尚不清楚。本研究利用頻率分析、關聯規則和復雜系統熵聚類來進行中藥數據處理，很好地將高頻和高相關性進行結合，發掘及提取處方配伍的隱蔽規律，以期為臨床用藥提供依據。

在頻次分析中，內服中藥頻數排在前10位的藥物為當歸、柴胡、紅花、白芍、川芎、茯苓、丹參、桃仁、白術、甘草。外用中藥頻數排在前10位的藥物為白芷、白附子、茯苓、僵蠶、當歸、白及、珍珠、丹參、紅花、白術。其中，內外兼用的5位中藥，當歸補血活血；紅花活血通經、祛瘀鎮痛；茯苓益脾和胃；丹參活血祛瘀、痛經止痛；白術健脾益氣。內服的其他5味中藥，柴胡調暢氣血，疏肝解郁；白芍養血柔肝，斂陰收汗；川芎活血化瘀、理氣行滯、通脈養血；桃仁疏通血脈、祛除瘀血；甘草健脾和中、調和諸藥。外用的其他5味中藥，白芷依據《本草綱目》的記載“長肌膚，潤澤顏色，可作面脂”；白附子具有通陽散滯、美白祛斑的作用；白及依據《藥性論》的記載“主面光悅，駐顏祛斑”；珍珠依據《本草綱目》的記載“珍珠涂面，除面斑，令人潤澤好顏色”；僵蠶在《神農本草》中記載 “滅黑斑，令人面色好”。 以上諸藥合用可疏肝理氣、養脾健胃、活血祛瘀、祛斑美白。由此可知，中醫認為黃褐斑的發生主要與血瘀、肝郁、脾虛以及氣滯等密切相關。

基于關聯規則分析，從藥物組合關聯度分析得出常用內服藥對24組，主要以當歸、柴胡、紅花、白芍、川芎、茯苓、丹參、桃仁、白術交替使用，出現頻次最高藥物關聯為當歸-柴胡、當歸-川芎、當歸-紅花、當歸-茯苓。當歸-柴胡配伍是《太平惠民和劑局方》逍遙散的主要藥物，方中柴胡疏肝解郁、暢其氣機，當歸養血和肝、補其虛損，二藥合用補肝體而和肝用，疏肝郁、補陰血[10]。當歸-川芎、當歸-紅花配伍在許多良方如桃紅四物湯、血府逐瘀湯、生化湯或當歸芍藥散中都有使用，方中川芎行血散血，紅花活血通經、祛瘀止痛，與當歸合用具有較好的活血化瘀功效[11-12]。當歸-茯苓配伍在苓桂術甘湯、四君子湯、四苓湯中均有使用，方中茯苓滲濕利水、健脾和胃，與當歸合用能夠補益氣血、健脾和胃。關聯規則分析得出常用內服藥16組，可以看出主要以當歸為中心，與紅花、川芎、柴胡、赤芍、白芍關聯度較高，黃褐斑的內服中藥治療以活血化瘀、補血理氣貫穿始終，輔以疏肝解郁。

基于關聯規則分析，從藥物組合關聯度分析得出常用外用藥對22組，主要以白芷、白附子、僵蠶、當歸、茯苓、白及、珍珠交替使用。出現頻次最高藥物關聯為白芷-白附子、白芷-白及、白附子-僵蠶、白附子-茯苓，均為白色藥物。白色藥物治療黃褐斑始于孫思邈，《醫宗金鑒》中玉容散治療面部黧黑斑使用的也是白色藥物，被后世所采用。藥理研究也發現，茯苓含有茯苓多糖、茯苓酸、脂肪酸、蛋白酶及微量元素，可使酪氨酸酶活性降低，澤面祛斑；僵蠶含有氨基酸、活性絲光素及維生素E 9.89%，能清除自由基，促使皮膚細胞新生，有營養皮膚、消除色素沉著、保持皮膚彈性的作用；白及、白附子、白芷活性提取物有一定的抗氧化和清除自由基作用，可降低酪氨酸酶活性，使皮膚中的黑色素減輕[13-14]。關聯規則分析得出常用外用藥11組，可以看出主要以白芷為中心，與白及、僵蠶、茯苓、白附子關聯度較高，黃褐斑的外用中藥治療以清除自由基、降低酪氨酸酶活性為途徑，消除色素沉著。

基于熵聚類數據分析，演化出辨治黃褐斑的內服核心組合藥對16組，8個新處方；外用核心組合藥對6組，3個新處方。這些運用了熵聚類組合得到的核心組合藥對是挖掘了中醫的文獻資源，對518首治療黃褐斑方劑的數據分析，是挖掘新處方的需要[15]。逐一分析表9中治療黃褐斑的內服新處方，處方1中赤芍、桃仁、白芍清熱活血、祛瘀止疼、養血斂陰，薄荷疏肝理氣，白術健脾益氣，共奏活血祛瘀、健脾理氣、疏肝解郁之功。處方2中柴胡、薄荷、香附、郁金疏肝理氣、行氣解郁，白芍養血柔肝、斂陰收汗，可用于肝郁氣滯者。處方3中赤芍、桃仁、白芍、川芎活血化瘀、養血斂陰，枳殼、薄荷理氣行滯，可用于氣滯血瘀者。處方4中黨參健脾益氣，薏苡仁健脾補中，蒼術健脾燥濕，雞內金健胃消食，可用于脾虛濕蘊者。處方5中玫瑰花、姜黃活血散瘀、破血行氣、疏肝去火，菊花、珍珠母平肝潛陽，鎮驚安神，可用于氣滯血瘀兼有肝陰不足者。處方6中生地黃、丹皮、乳香、牡丹皮清熱活血、涼血散瘀、養陰生津，澤瀉滲濕泄熱，用于血熱血瘀者。處方7中香附疏肝解郁，丹參、益母草活血祛瘀，白芷、白鮮皮清熱燥濕，用于濕滯血瘀兼肝氣郁滯者。處方8中菟絲子、女貞子、枸杞子、山藥、山茱萸滋補肝腎、補陰益氣，熟地黃、牡丹皮、澤瀉清熱涼血、和血消瘀、補血滋陰，用于肝腎陰虛兼血熱血瘀者。由新方可以總結出，內服中藥用藥多以性味甘平為主，活血祛瘀、補血理氣為治療黃褐斑的主要方法。逐一分析表10中治療黃褐斑的外用新處方，處方1中珍珠、白及、蒺藜潤膚祛斑、生肌斂瘡、破潰愈合，白附子滅瘢除黑，共奏澤顏潤膚、祛斑美白之功效。處方2中川芎、細辛、白術、白蘞既可宣暢氣血，又可除濕生肌、祛斑美白。處方2中桃仁、紅花、人參、茯苓既可活血祛瘀，又可潤膚祛斑美白。由新方可以總結出，外用中藥多以性味辛溫為主，祛斑美白為治療黃褐斑的主要方法。

通過文獻分析發現，多數學者在治療黃褐斑時，中醫內服消斑湯以補肝、腎、脾治本，又外敷中藥面膜以治標，標本兼治，達到補肝腎、健脾胃、調氣血、澤肌膚的整體平衡，在改善黃褐斑皮膚損害、緩解臨床癥狀、縮短病程等方面彰顯了其獨特的優勢[5，16-17]。本研究對治療黃褐斑的常用內服和外用中藥規律進行了分析，進一步證實了血瘀、肝郁、脾虛以及氣滯為黃褐斑的主要病機，內服中藥用藥多以活血祛瘀、補血理氣治法為主，外用中藥用藥以祛斑美白為主。由于不同患者有不同的病因和發病特點，故對于不同證型的黃褐斑，其用藥規律會有所差別。本研究對黃褐斑用藥文獻資料進行了檢索分析，得出的核心組合和新處方為其基礎研究或臨床提供了有益參考。