論“脾主四時”與腸道菌群的相關性

余麗華，李吉武

(1.廣西中醫藥大學 研究生學院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學 第一附屬醫院，廣西 南寧 530023)

腸道菌群是存在于宿主腸道內的腸道微生物群落的總稱，是機體最大的微生態系統，參與機體的生長發育、新陳代謝、免疫調節，對機體的穩態維持具有重要意義。目前研究表明腸道菌群與肺系疾病、心系疾病、肝系疾病、腎系疾病等多種疾病存在不同程度的聯系，體現了腸道菌群與中醫“人”自成一體的整體觀。中醫認為人體本身是一個有機整體，脾主居中央，順時以五臟維持陰陽平衡，與腸道微生態的生理病理具有暗合之處。

1 “脾主四時”之釋義

“脾主四時”之說首見于《管子》，成篇于《黃帝內經》。《管子·四時》曰：“中央曰土，土德實輔四時入出……中正無私，實輔四時。”天地四時陰陽是宇宙自然存在的根本準則。《春秋繁露·五行相生》曰：“天地之氣，合而為一，分為陰陽，判為四時，列為五行。”根據五行理論，木主生發條達，火主溫煦炎上，土主承化厚德，金主肅殺斂降，水主潤下潛藏，周而復始，維持陰陽平衡。根據“天人相應”理論，脾主四時配屬五臟[1]，季節變換之時，同時長養相鄰兩季相應之臟，承前啟后，促進臟腑生理功能的表達[2]。

《素問·太陰陽明論》提出：“脾者，土也，治中央，常以四時長四臟，各十八日寄治，不得獨主于時。”土爰稼穡，生化萬物，脾類土，居中央，安四臟，化血以充心脈濡養心神，散津以助肺通調水道，化氣以助肝暢達氣機，化精以充腎精促生長發育。《格致余論》言：“脾具坤靜之德而有乾健之運，故能使心肺之陽降，肝腎之陰升。”脾胃央土，為升降之樞。脾升胃降主心、肝、肺、腎四臟的氣機升降。脾為土臟，居其他四臟之中央，滋養肝、心、肺、腎。脾主四時，就是心肺肝腎依賴脾所化生的精微物質發揮其正常生理機能[3]。研究表明不同季節的時間點上，唾液中相關免疫物質可反映機體不同臟腑功能的變化[4]。因此“脾主四時”理論闡述了后天脾土的至關重要，反映了中央脾土承四臟的動態平衡整體觀。

2 脾與腸道菌群

中醫脾土為坤歸屬腹[5]。《素問·太陰陽明論》言：“脾與胃以膜相連。”《素問·經脈別論篇》言：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五經并行。”中醫理論認為小腸主液，受盛化物，大腸主津，傳導糟粕，二者同司津液轉輸和物質代謝。《靈樞·本輸》言：“大腸小腸皆屬于胃。”腸道菌群部位在腸，對脾消化吸收、防御外邪等正常生理活動具有重要意義[6]，是中醫脾實現其生理功能的主要部位[7]。李盛華等[8]基于“脾為之衛”理論探討了骨質疏松與腸道免疫的相關性；王晶等[9]基于“脾氣散精”探討助脾散精對2型糖尿病患者腸道菌群及免疫功能的影響；邵鐵娟等[10]基于“脾主運化”探討脾虛濕困與腸道菌群紊亂的關系。腸道菌群失調可作為脾病的內在反映指標，目前健脾調控腸道菌群平衡已取得一定成效。現代藥理研究表明，健脾類中藥(山藥、黨參、白術、茯苓等)可促進益生菌生長，抑制有害菌繁殖和炎癥因子，具有調節腸道運動、保護腸道黏膜等作用[11]。鞏彥龍等[12]發現固本增骨方可通過其所含健脾方藥(黃芪、山藥、黨參等)改善“脾虛”狀態，從而增加菌群的多樣性，調節菌群結構，對骨質疏松的預防有一定作用。李吉武等[13]發現以健脾理中湯、四君子湯為基礎的溫陽益氣活血方，可以增加肥胖2型糖尿病患者體內的雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌數量，改善患者的血脂代謝情況。劉名波[14]發現健脾祛濕方“香砂六君子湯”，可通過改善腸道微生態，重建腸道天然生物屏障對脾虛泄瀉有積極的治療效果。故研究者將定植在人體腸道內的、對營養物質代謝和促進腸道免疫系統成熟起重要作用的腸道菌群看作是人體的一個“器官”[15]。這些研究成果進一步說明了脾與腸道菌群的相關性。

脾主四時，形成五臟一體，腸道菌群影響宿主物質代謝和消化道功能與結構，產生不同的生物活性代謝分子而發揮效應，腸道菌群失調可引起包括消化道疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病等多系統疾病[16]。

3 土實木旺，肝腸相通

《靈樞經脈·第十》載：“肝足厥陰之脈……入腹，屬脾，絡胃，上膈，挾咽，連吞本，散舌下”，指出了肝與脾的經脈絡屬關系。《金匱要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾……脾實，則肝自愈”，認為從脾土可防治肝病。《醫學入門》曰：“脾與小腸相通，肝與大腸相通”，指出肝與腸之間的土木相通聯系。現代醫學發現肝和腸通過門靜脈系統緊密聯系，兩者之間存在相互聯系、相互作用的腸-肝軸，肝臟通過膽汁酸和IgA 抗體的分泌對腸道微生物群落產生影響，保護人體免受腸道病原體和其他穿過腸道主要屏障的微生物的破壞，而門靜脈暴露于腸道細菌及其代謝產物后，可激活天然免疫和適應性免疫系統，從而引發肝損傷[17-18]。有研究發現，腸道微生態紊亂是慢性肝病的發病機制之一[19]，而中醫健脾類方藥不僅可以促進腸道有益菌的恢復，還可以緩解菌群失調所導致的內毒素血癥對肝臟細胞的損害[20]。李海燕等[21]發現經四君子湯治療后的肝損傷模型小鼠體內雙歧桿菌與乳酸桿菌的數量均明顯升高，腸桿菌與腸球菌數量顯著降低，腸黏膜結構完整性提高，內毒素水平降低。陳斌等[22]通過實驗研究發現，逍遙散可恢復部分腸道菌群結構，降低內毒素釋放，而沒有使用健脾藥物則會減弱逍遙散的護肝作用，說明恢復腸道菌群，降低內毒素可能是“實脾治肝”的重要機制。故從“實脾”角度出發，中醫藥對慢性肝病的防治具有重要意義。因此，腸道菌群可能是從脾治肝的生物學基礎之一。

4 心脾相生，心腸相表

《靈樞·經脈》曰：“心手少陰之脈，起于心中，出屬心系，下膈絡小腸……小腸手太陽之脈，起于小指之端，……入缺盆絡心”，指出了心與小腸經脈的絡屬關系。《醫法心傳》提出：“火能生土，土亦能生火，心虛火衰，宜補脾以養心是也”，提出了心脾的火土關系，為從脾論治心病提供了理論基礎。腸道菌群作為脾內運化的介質，將心、脾、腸道菌群三者相互關聯，因此調節腸道菌群失衡對心系疾病有一定防治作用。吳生冰等[23]發現電針心經可使心肌缺血大鼠腸道內的厚壁菌門上升，擬桿菌門、變形菌門、梭桿菌門、放線菌門下降；厚壁菌門與擬桿菌門比例顯著上升，從而改善大鼠的心肌缺血癥狀。有研究發現，膽堿、TMAO和甜菜堿與心血管疾病的發生明顯相關，而這三種物質代謝必須依賴腸道菌群的參與，腸道菌群可將膽堿類物質代謝為三甲胺(TMA)，TMA在肝臟黃素單氧化酶的催化下氧化為TMAO，TMAO作為預測心血管疾病的重要風險因子，可促進動脈粥樣硬化發展[24]。研究表明，心衰患者血液中TMAO水平明顯高于健康對照人群，且高TMAO水平的患者預后不良[25]；而TMAO的生成量與人類腸道菌群種類有關，含有普氏菌屬多的腸道菌群要比含有擬桿菌屬的腸道菌群TMAO量高[26]。研究還發現腸道菌群結構改變由此伴隨的能量吸收異常、腸源性內毒素低水平升高、腸黏膜屏障損傷，還會影響高血壓的形成和發展[27]。現已發現瑞士乳桿菌株、副干酪乳桿菌均有很好的降壓作用[28-29]。中醫藥改善脾胃功能紊亂，調節腸道菌群結構及比例，對心血管疾病的防治具有較大的意義。

5 肺脾太陰，肺腸同治

脾為氣血生化之源，肺為水之上源，兩臟在水液代謝上相互為用；肺主衛，為主氣之樞；脾主營，為生氣之源，二者在氣的生成和運行上協調配合。肺脾同屬“太陰”，有“同氣相求，同聲相應”之意[30]。《靈樞?本輸》曰：“肺合大腸。”指出了肺與大腸之間的聯系。目前“從肺治腸”“從腸治肺 ”及“ 肺腸同治”已廣泛應用于臨床[31]。國醫大師徐景藩教授在治療潰瘍性結腸炎伴慢性咳嗽痰喘時，提出“以肺治大腸”，在辨證治療上配合桔梗、半夏、陳皮等化痰止咳之品，能夠有效緩解大便黏液增多癥狀[32]。路迎冬等[33]從脾胃論治，通過中藥改善腸道菌群失衡，對冠狀病毒感染或肺炎患者的病情預后起到促進作用，為新冠肺炎治療提供了新的思路和方法。付雯等[34]發現肺腸合治法治療腸道菌群失調合并過敏性哮喘大鼠在肺功能和腸道菌群恢復上優于單純治腸或治肺法。研究發現腸道和肺部通過微生物、免疫功能可實現雙向影響和調節，即所謂的“腸-肺軸”[35]。一方面腸道菌群可以通過菌脂多糖、短鏈脂肪酸和免疫細胞 (例如Treg細胞) 等來調節肺部免疫反應，從而影響肺部微生物群的定植[36]；另一方面肺部菌群也可以通過血液循環影響腸道菌群[37]。研究表明潰瘍性結腸炎患者做腸切除手術易患支氣管擴張[38]。將COPD患者與健康人群的肺部菌群進行比較，發現COPD患者腸道變形菌門和放線菌門豐度有所增加，厚壁菌門及擬桿菌門豐度和比例均有所降低[39]。“培土生金” “健脾益肺”反映了脾肺功能相互依存及相互影響，這與臟腑整體辨證觀是一致的。基于“脾治肺”理論從腸道微生態防治肺病具有臨床理論依據，通過調節脾胃腸道功能，改善腸道菌群失調對肺部疾病預后和發展具有重要意義。

6 先后之本，調腸益腎

脾為土臟，氣血生化之源；腎為水臟，主藏精納氣。《醫宗金鑒》載：“后天之氣得先天之氣，則生生而不息，先天之氣得后天之氣，始化化而不窮也。”脾土為先天之源，腎水為后天之本，水土合德，揭示了先后之本的關聯。黃聰麗等[40]發現，運用健脾補腎泄濁法可降低尿蛋白、改善腎功能，延緩腎衰竭進程。研究發現，慢性腎臟病進展的一個重要因素是患者腸道菌群發生紊亂，血清內毒素水平升高[41]。因此通過健脾補腎泄濁可以調節腸道菌群，改善慢性腎衰竭患者腸道微生態[42]。2011年腸-腎軸的提出，進一步揭示了腸道微生態改變與慢性腎衰竭的關系[43]。牟國華等[44]發現尿毒癥患者糞便長雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌濃度均明顯降低，大腸桿菌和糞腸球菌濃度均明顯升高。賀麗娟等[45]采用乳酸桿菌和雙歧桿菌喂飼腎衰竭大鼠，結果顯示雙歧桿菌和乳酸桿菌均可維持慢性腎衰竭大鼠腸黏膜正常通透性，提示乳酸菌亦能修復腎衰竭狀態下腸黏膜的損害。鄒川等[46]從慢性腎臟病的腸-腎軸角度出發，發現中藥復方灌腸能夠調節慢性腎臟病5期非透析期的腸道菌群，并改善腸道屏障功能失調，降低血清內毒素。故中醫基于“腸-腎軸”理論，將中藥應用于慢性腎衰竭，能夠調節菌群平衡，促進腸道黏膜屏障的修復，減輕炎癥反應[47]。為補脾整腸，培土益腎提供了更充分的依據。

7 結語

《黃帝內經·靈樞·本伸》言：“脾氣虛，則四肢不用，五臟不安。”脾主四時，合于五臟，五臟通和，則不病。腸道菌群參與機體的物質吸收、能量代謝、免疫刺激等活動。現代學者認為腸道菌群可能是中醫“脾”發揮正常生理功能的生物學基礎之一，若脾胃功能失調，則影響腸道菌群的分布、數量、種類等，從而影響“脾主四時”支配各臟的正常生理活動。

腸道微生態是維持機體內環境穩態的基礎之一，對其研究逐漸成為熱點。隨著高質量測序技術和宏基因組技術的快速發展，醫學界越來越關注腸道菌群及其代謝產物等對機體的影響。脾胃學說作為中醫理論的重要組成部分，以“脾主四時”為出發點，加強中醫“脾”與腸道菌群的研究，運用中西醫結合方法探究腸道菌群在各疾病中的發病機制，能夠對疾病的發生和預后有更深入的認識，實現“既病防變，未病先防”的臨床效果。