中藥輔助治療骨質疏松性椎體壓縮性骨折用藥規律分析

吳世鵬，李 攀，曹金燦，孫潤芳

(1.山西中醫藥大學研究生院，山西 太原030000；2.山西省中醫院，山西 太原 030000)

骨質疏松性椎體壓縮性骨折(osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF)是指由骨質疏松癥導致的脊柱椎體骨密度和骨強度降低，脆性增加，在輕微外力或甚至沒有外力作用即發生的骨折[1]，是一種與年齡相關的老年性疾病。隨著我國進入老齡化社會，OVCF的患病率逐年上升，65歲以上人群患病率達32%[2]，已經成為影響現代人類健康的幾大主要疾病之一，該病根據其癥狀可歸屬于中醫 “骨痿”和“骨痹”范疇。雖然與老年髖部骨折相比，OVCF的癥狀、后果相對較輕，但因腰背痛而長時間臥床帶來的一系列問題以及遺留脊柱后凸畸形都嚴重影響患者的生活質量[3]。椎體成形術(PKP和PVP)現在已經成為治療中重度OVCF的首選，具有手術時間短、創傷小、療效好等優點[4]，但也會有術后遺留腰背痛、鄰近椎體再骨折等并發癥。中醫藥治療骨質疏松癥以及骨質疏松性骨折療效確切、不良反應少，屬于中醫的優勢病種，現在臨床上常采用椎體成形術結合中藥內服治療OVCF，療效普遍優于單純手術[5]。本研究擬采用數據挖掘的方法，收集治療OVCF的中藥處方，分析中醫藥輔助治療OVCF的用藥規律。

1 資料與方法

1.1 數據來源

以“椎體壓縮骨折”“胸腰椎骨折”“中藥”為關鍵詞在中國知網、萬方等數據庫檢索發表時間在2010年1月-2020年7月的有關椎體成形術聯合內服中藥治療OVCF的病例對照研究文獻，納入有明確療效(P<0.05)的方劑和中成藥。排除動物實驗、無對照組的研究、爆裂性骨折以及外用中藥和分三期辨證治療的方劑。

1.2 數據庫的建立

將所納入的方劑由雙人獨立錄入Excel電子表格中，參照全國中醫藥行業高等教育“十三五”規劃教材《中藥學》，統一規范中藥名，對于不同炮制方法而未具體描述的藥物，其歸經性味以原藥為準。錄入完成后進行對比，確保全部正確錄入后根據軟件算法剔除重復的方劑，統計所有涉及中藥材的分類、使用頻次、歸經、四氣五味。

1.3 統計分析

將數據庫導入SPSS 22.0軟件，使用聚類分析功能對數據進行聚類處理，作出譜系圖。再使用SPSS modeler18.0軟件，對所納入的各方劑進行基于Aprior算法的關聯規則分析，并制作網絡圖。

2 結果

2.1 檢索結果

根據檢索策略納入174個有效方劑，共包含149味中草藥。最小處方僅有4味中藥，最大者多達28味中藥，多數集中在8～15味之間。

2.2 中藥分類統計

按藥效進行分類，共計有補虛藥39味、活血化瘀藥24味、祛風濕藥13味、解表藥8味、理氣藥9味、清熱藥10味、利水滲濕藥6味，見表1。

表1 治療OVCF常用中藥分類及頻次分布

2.3 中藥性味統計

149味常用中藥中，多數藥物性溫(43%)，性平和性寒者分別占20%和26%，性熱和性涼者較少。總計藥性頻次中，仍然是溫藥占超半數以上(53%)。藥物五味統計顯示：苦味藥69味，約占納入149味中藥的46%；甘味和辛味藥分別為66例和69例；酸味和澀味較罕見。統計五味出現的頻次，甘味藥占比41%，超過苦味藥(占比24%)。見表2。

表2 中藥性味統計 (次)

2.4 藥物歸經統計

納入的藥物中，歸肝經者有83味，占半數以上，歸腎經者53味，歸脾經者49味，均占所有納入藥物的約三分之一。統計歸經頻次，發現絕大部分藥物歸肝、脾、腎三經。見表3。

表3 中藥歸經統計 (次)

2.5 各處方藥物頻次統計

納入的中藥處方174個，有109個含有當歸，106個含有熟地黃，90個方劑中含有淫羊藿。見表4。

表4 使用頻次≥20次的中藥 (n)

2.6 基于Apriori關聯規則算法的處方用藥規律

使用SPSS modeler軟件進行關聯規則分析，結果在支持度≥10%、置信度≥80%、增益≥1.0的條件下，共總結出190個藥物組合，其中支持度≥20%且置信度≥85%的關聯組合有：熟地黃-山茱萸，當歸-紅花，熟地黃-菟絲子，熟地黃-續斷-淫羊藿，當歸-白芍，熟地黃-山藥-當歸。見表5、表6。

表5 置信度≥95%藥物組合

表6 支持度≥20%藥物組合

2.7 常用藥物系統聚類分析

使用SPSS Statisitics 22.0軟件進行系統聚類分析，結果顯示：治療OVCF的高頻中藥大致可分為7組：①乳香、沒藥、桃仁、紅花、赤芍；②狗脊、甘草；③牛膝、桑寄生、杜仲、當歸、白芍、川芎；④白術、黨參；⑤熟地黃、山藥、茯苓、菟絲子、山茱萸、枸杞、鹿角膠；⑥肉蓯蓉；⑦骨碎補、續斷、雞血藤；⑧補骨脂、淫羊藿、黃芪、丹參。見圖1。

圖1 輔助治療OVCF高頻中藥關聯網絡圖

3 討論

中醫沒有關于骨質疏松性椎體壓縮骨折的病名，因為OVCF是在骨質疏松癥基礎上發生的骨折，現代醫學將其歸于骨質疏松病，中醫將其歸于“骨痿”的范疇[6]。現代醫學研究認為骨質疏松癥的發病機制與衰老和內分泌失常導致的骨代謝異常有關，而骨痿的中醫病機以肝、脾、腎三臟虧虛為本，氣滯、血瘀為標，屬于本虛標實之證。中醫認為“腎主骨生髓”，腎藏精，精生髓，髓養骨，精足則髓足，髓在骨內，髓足則骨強”[7]。而研究發現，中醫腎虛證與現代醫學中的下丘腦-垂體-靶腺(腎上腺、性腺、甲狀腺)功能退化有諸多相似之處，是傳統醫學和現代醫學對于同一組證候群的不同解釋[8]。

數據挖掘結果顯示，治療OVCF的有效處方的組成藥物中，補虛藥39味，占比26%，而補虛藥中，又以補陽藥為主，歸經以肝、腎經為主，脾經次之，符合骨痿肝脾腎虧虛的病機。而通過總結OVCF證型分布規律，也可以發現，OVCF證型以腎虛證或脾(肝)腎兩虛證為主，而發生骨折的大部分(70%～80%)屬于腎虛(脾腎兩虛)血瘀型[9]。中醫對于骨折病的治療常分骨折早、中、后三期辨證論治，早期活血化瘀，中期療傷接骨，后期補益肝腎。但OVCF是由于多種原因導致骨的細微結構退變，造成骨強度降低而出現非暴力型骨折，發病之前早有肝脾腎虧虛的病根，故部分學者認為要盡早補虛，使氣血生化有源，骨髓得以充養。從現代醫學來說，骨折的愈合、修復和重建也是成骨與破骨的聯合作用，而補腎中藥和含黃酮的中草藥就具有調控骨代謝，促進成骨的作用[10]。

從藥物頻次統計和關聯網絡圖中可看出，治療OVCF處方的核心藥為熟地黃、當歸、淫羊藿、牛膝等，淫羊藿的抗骨質疏松機制目前研究已有明確結論，現代研究發現淫羊藿具有類雄激素和雌激素活性，能改善性腺功能，還可通過減緩雌激素水平下降和增加雌激素受體表達增強雌激素活性[11]。淫羊藿能改善骨折斷端血供，加速骨痂形成，促進羥基磷灰石(HAP)沉積，改善骨痂機械強度[12]。雖然目前并沒有高質量研究證明熟地黃和當歸的有效成分有抗骨質疏松和促進骨折愈合的作用，但它們都具有抗衰老、刺激骨髓和抗氧化的作用[13]，這都是其能促進OVCF愈合的藥理學依據。

通過聚類分析還發現，可將治療OVCF的高頻中藥大致分為7組。不難看出，治療OVCF的處方其中有許多由桃紅四物湯、身痛逐淤湯、獨活寄生湯、六味地黃丸、右歸丸等基礎方劑加減而來。其中乳香、沒藥常常相須為伍，有活血化瘀止痛的功效，桃仁、紅花也是臨床上經常使用的活血化瘀藥對。OVCF急性期應用活血化瘀之法可使骨折引發的瘀血消散，通絡止痛，也能增加骨折斷端血供，為骨折愈合提供條件。黨參、白術補氣健脾，使氣血生化有源；牛膝、桑寄生、杜仲、當歸、川芎、白芍是獨活寄生湯的主要成分，能補氣血、益肝腎；熟地黃、山藥、茯苓、菟絲子、山茱萸、枸杞、鹿角膠是左、右歸丸的主要組成，大補真陰真陽，現代研究顯示其能促進骨髓間充質干細胞分化，促進成骨、抑制破骨、增加骨密度[14]；骨碎補、續斷、雞血藤能活血療傷，續斷接骨，其中骨碎補的有效成分柚皮苷和續斷的主要成分續斷皂苷都是促進骨折愈合的有效成分[15-16]；補骨脂、淫羊藿、黃芪、丹參行補腎活血之功，其有效成分經過現代藥理學研究證明有明確的抗骨質疏松作用。中藥內服輔助椎體成形術治療OVCF能明顯緩解疼痛，降低鄰近椎體骨折發生率，降低骨轉換速率，可在一定程度上增加骨密度[17]。中醫藥治療骨質疏松性椎體壓縮骨折，治則以補肝益腎、活血化瘀為主，尤其是重視補腎陽藥物的應用，療效明確，不良反應小，值得在臨床上推廣?？傊?，中國傳統醫藥學是一座偉大寶庫，應當努力發掘，提高其臨床應用價值。

圖2 輔助治療OVCF高頻中藥聚類分析譜系圖

聚類分析和關聯規則分析是促進中醫藥現代化的有力工具，本研究通過數據挖掘的方式探索中藥治療椎體骨折的用藥規律，為臨床應用提供參考。