實時多影像融合介入導航系統(tǒng)引導下納米刀消融治療局部進展期胰腺癌的效果與安全性分析

蘇東朝，李曉勇，陳艷軍，楊金雨，陳升陽，胡水全，仝 昊

鄭州大學第五附屬醫(yī)院 肝膽胰腺外科，鄭州 450052

胰腺癌是一種侵襲性強、預后極差的消化道惡性腫瘤，其5年生存率不足10%[1-2]。根治性切除是胰腺癌患者獲得長期生存治療方式，但因其起病隱匿，確診時僅15%患者有切除機會，55%患者已出現(xiàn)遠處轉移，30%～40%患者因腫瘤浸潤或包繞腹腔大血管而無早期根治性切除機會，稱為局部進展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC)[2]。目前，LAPC治療以化療或放化療為主，但經(jīng)治患者中位生存期很低[3]。遠處轉移是LAPC進展的主要形式，但30%～40%的患者死亡為腫瘤局部進展破壞造成而非遠處轉移[4]，因此應當重視腫瘤局部破壞的治療。由于LAPC周圍組織結構復雜，射頻消融治療LAPC時容易對腫瘤周圍重要組織造成非選擇性熱損傷，安全性低。不可逆電穿孔(irreversible electroporation，IRE)可利用高壓電脈沖擊穿細胞膜，使細胞內(nèi)環(huán)境造成紊亂繼而導致細胞凋亡，達到殺滅腫瘤的目的。IRE不依賴熱能的選擇性特性可保護胰腺腫瘤周圍的重要組織結構，且無熱沉效應，對腫瘤消融更徹底[5-6]。目前，國內(nèi)對于經(jīng)皮穿刺IRE消融LAPC的報道較少，本研究旨在評估實時多影像融合介入導航系統(tǒng)(real-time virtual sonography，RVS)引導下經(jīng)皮穿刺消融治療LAPC的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2018年4月—2019年10月于本院就診的LAPC患者的臨床資料，按治療方式分為IRE聯(lián)合化療(聯(lián)合組)和單純化療組(對照組)，化療方案均為吉西他濱+替吉奧。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)評估增強CT/MRI、腫瘤標志物結合病理學檢查確診為胰腺癌；(2)參照美國癌癥聯(lián)合會第8版胰腺癌TNM分期標準[7]，Ⅱ～Ⅲ期的患者；(3)預計存活時間至少3個月以上；(4)無明顯心、肺功能障礙者；(5)不耐受或不接受開腹納米刀消融患者，自愿選擇經(jīng)皮穿刺消融治療；(6)術后能夠耐受輔助化療者；(7)依從性良好，接受長期隨訪。排除標準：(1)不耐受全麻手術；(2)伴有嚴重的心、肺功能障礙；(3)具有嚴重心律失常或安裝心臟起搏器、心臟支架者；(4)具有嚴重的凝血功能障礙者；(5)出現(xiàn)消化道梗阻者；(6)依從性差，不接受定期隨訪者。

1.3 儀器與材料 IRE 腫瘤治療系統(tǒng)(NanoKnife System，美國Angio Dynamics公司)，由高能直流發(fā)生器(電流25～45 A，電壓1500～3000 V)、心電同步儀及電極針組成。ARIETTA 70實時多影像融合介入導航系統(tǒng)(Real-time Virtual Sonography，日本日立公司)，使用型號為C25P的超聲探頭。

1.4 治療過程

1.4.1 術前準備 影像學檢查評估腫瘤位置、大小、比鄰結構，初步制訂進針方案；完善血常規(guī)、血生化、凝血、心電圖等檢查，了解一般情況；出現(xiàn)黃疸的胰頭部腫瘤患者給予經(jīng)皮肝穿刺膽道外引流或膽道支架植入。

1.4.2 手術過程 (1)全麻后，將增強CT/MRI(層厚1 mm)導入RVS，尋找腫瘤周圍特定血管或易辨別血管共同顯示清晰的CT/MRI時相，進行腫瘤邊緣標記，使用超聲無菌探頭于腹部進行腫瘤定位，根據(jù)腫瘤和血管走向?qū)崟r超聲界面與CT/MRI界面進行聯(lián)動，移動探頭在多個層面進行解剖驗證，發(fā)現(xiàn)錯位時進行微調(diào)(圖1)。(2)雙重定位腫瘤，測量腫瘤大小，將參數(shù)導入IRE系統(tǒng)，制訂布針方案。(3)選擇最佳進針點，經(jīng)皮穿刺進入腹腔，穿過胃壁或橫結腸系膜至腫瘤邊緣，避開重要血管及組織結構。使用15 cm單極消融電極針主針1根，輔針1～2根布針，電極針兩兩間相距1.5～2.0 cm，暴露消融電極1.5～2.0 cm。(4)采用直流(25 A)高壓(1500～2500 V)電脈沖依次消融。每次消融由連續(xù)70～90 ms、7～10組(10次脈沖/組)，共70～100次脈沖組成。(5)腫瘤體積大時，可退針繼續(xù)消融或再次布針消融，直至腫瘤完全消融。

注：a，RVS對病灶精確定位后制訂布針分案；b，術前CT可見腫瘤位于胰頸部，侵犯門靜脈及脾靜脈可能(箭頭處)；c，術后2周CT可見消融區(qū)域組織液化，密度降低(箭頭處)。

1.4.3 術后治療 術后監(jiān)測生命體征，出現(xiàn)不適對癥處理。聯(lián)合組患者于術后2周開始全身化療。化療方案為靜脈注射吉西他濱1000 mg/m2(第1、8天，每3周重復)，同時口服替吉奧，40～60 mg/d，2次/d，持續(xù)14 d，每3周重復，術后接受4～6個療程化療。對照組化療方案同上。

1.5 治療后評價

1.5.1 安全性評價 (1)觀察術中患者各項生命體征指標；(2)觀察消融區(qū)域周圍大血管及組織有無損傷及出血；(3)比較術前1 d與術后1、3、7、14、30 d的血淀粉酶及心肌酶指標；(4)使用Clavien-Dindo分級標準對圍手術期并發(fā)癥進行診斷分類。

1.5.2 療效性評價 (1)比較2組治療前與治療后7、14、30、60、90 d的CA19-9水平變化；(2)評估2組患者治療前及治療后3個月腹部增強CT，觀察腫瘤控制情況，參照mRECIST標準[8]進行評價(表1);(3)使用Kaplan-Meier法對2組患者隨訪期內(nèi)的生存狀態(tài)進行分析。總生存期(OS)定義為從治療之日起至死亡或最后1次隨訪時間；無進展生存期(PFS)定義為從治療之日起至疾病進展時間或最后1次隨訪時間。2組自治療后定期復查，前半年每個月復查1次，半年后2個月復查1次。總體隨訪時間6～28個月。

1.6 倫理學審查 本研究經(jīng)由鄭州大學第五附屬醫(yī)院倫理委員會批準，批號：KY2020002。所有患者均知情同意。

表1 mRECIST評價標準

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以M(P25～P75) 表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗，組內(nèi)比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料2組間比較采用Fisher精確檢驗；Kaplan-Meier法分析患者隨訪期內(nèi)的生存狀態(tài)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入LAPC患者27例，其中聯(lián)合組12例，年齡47～80歲；對照組15例，年齡48～71歲。2組患者性別、年齡、腫瘤部位/最大直徑/分期比較差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表2)。

2.2 安全性評價 聯(lián)合組患者均成功完成納米刀消融，術中、術后生命體征平穩(wěn)。術中超聲顯示消融區(qū)域周圍大血管血流動力學穩(wěn)定。術后所有患者心肌酶指標一過性升高，7 d內(nèi)恢復正常。術前所有患者血淀粉酶均正常。術后1 d，9例患者血淀粉酶升高，術后7 d基本恢復正常，術前與術后7、14 d、1個月血淀粉酶值差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表3)。圍手術期不良反應及并發(fā)癥：低熱3例次，腹痛4例次，惡心、嘔吐3例次，輕度胰腺炎2例次。Clavien-DindoⅠ級9例次、Ⅱ級3例次。

2.3 有效性評價 2組患者治療前CA19-9水平均高于正常值，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.382)。聯(lián)合組治療后整體CA19-9水平持續(xù)下降，比較聯(lián)合組治療前與治療后1、2、3個月CA19-9水平，差異有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)；對照組治療后整體CA19-9水平呈短暫下降隨后上升，比較治療前與治療后1、2、3個月CA19-9水平，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表4)。

比較2組治療前與治療后3個月腹部增強CT檢查結果，參照mRECIST標準對2組腫瘤控制情況進行評價，聯(lián)合組RR、DCR均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P值分別為0.021、0.043)(表5)。

表2 2組患者一般資料比較

在中位隨訪期(13個月)內(nèi)，聯(lián)合組中位PFS、中位OS均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(10個月 vs 5個月、18個月 vs 10個月，P值分別為0.014、0.034)(圖2)。

3 討論

射頻消融是LAPC局部消融治療的常用手段，但存在熱擴散對腫瘤周圍重要組織損傷，出現(xiàn)腹腔出血、胰瘺、膽道或十二指腸熱灼傷、靜脈血栓等嚴重并發(fā)癥的問題[3，9]。IRE的原理為利用跨細胞膜磷脂雙分子層上的電梯度，釋放高壓直流電(1000～3000 V)的短脈沖(90個脈沖)，導致細胞膜上出現(xiàn)不可修復的納米級小孔，最終導致細胞死亡，膽管、血管的表面主要為纖維結締組織，IRE不會對其造成嚴重損害，且不受熱沉效應的影響，適用于LAPC的消融治療[3,11]。IRE在控制局部病變之后仍需聯(lián)合化療，其作用為：(1)可以控制無法判斷的微觀遠處轉移；(2)IRE可改善胰腺腫瘤致密的組織結構使化療有更明顯的輔助作用[2]。目前IRE消融治療LAPC主要有3種方式：開腹、腹腔鏡下引導和經(jīng)皮穿刺。在經(jīng)皮穿刺消融治療LAPC時，無論是超聲或CT引導，都各有其優(yōu)缺點。超聲引導的優(yōu)點為可實時監(jiān)測消融針的走向，避免損傷腫瘤周圍血管及組織，但胰腺是腹膜后器官，超聲定位時易受胃腸氣體干擾，易造成定位不準。CT引導的優(yōu)勢為視野廣泛、組織結構清晰且能夠觀察到消融范圍及消融后病灶變化，缺點是沒有超聲的實時性，需多次穿刺才能使消融針到達理想位置，對于LAPC患者來說，無疑會增加損傷病灶周圍重要組織的風險[11]。RVS的優(yōu)勢為既有超聲的實時性又有CT的視野廣及組織高辨識度，可雙重精準定位腫瘤。本研究結合2種技術優(yōu)勢應用于LAPC的消融治療，從安全性及療效性評估其臨床價值。

表3 聯(lián)合組術前與術后不同時間點心肌酶指標、血淀粉酶水平變化比較

表4 2組治療前后不同時間點CA19-9水平變化比較

表5 2組患者治療后3個月mRECIST標準評價腫瘤治療效果

注：a,OS; b, PFS。

安全性方面，聯(lián)合組患者圍手術期內(nèi)無心律失常及心功能障礙，所有患者術后心肌酶指標呈一過性升高，考慮系IRE原理為高頻電脈沖對心肌正常電活動造成一過性影響。術后9例患者出現(xiàn)血淀粉酶一過性升高，2例患者出現(xiàn)輕度胰腺炎癥狀，給予禁食、生長抑素及抑酸治療后癥狀緩解。術后未見腹腔出血、上消化道出血、門靜脈血栓、膽道狹窄等嚴重并發(fā)癥。既往有研究[13-14]分別對20例、21例LAPC患者行經(jīng)皮穿刺納米刀消融治療，術后均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，本研究結果與其相似。Scheffer等[15]對25例LAPC患者經(jīng)皮穿刺納米刀消融治療后出現(xiàn)十二指腸潰瘍大出血、膽道梗阻及腸系膜上動脈栓塞等嚴重并發(fā)癥，其認為IRE消融后會改變消融區(qū)域正常解剖結構，組織水腫壓迫膽道造成梗阻，建議對未出現(xiàn)膽道梗阻的胰頭部腫瘤預防性行膽道支架植入，IRE與十二指腸潰瘍出血并未有相關的確定因素。筆者團隊[16]曾對IRE消融治療LAPC術后并發(fā)癥進行分析，考慮上消化道出血原因可能與下列因素有關：(1)腫瘤侵犯十二指腸壁或胃竇，消融后組織壞死脫落，造成腸壁或胃壁正常結構破壞而引發(fā)出血；(2)腫瘤距離十二指腸較近，消融治療時電脈沖刺激誘發(fā)應激性潰瘍出血。因此，臨床上對腫瘤貼近十二指腸的患者術后應特別注意。國外有報道[17]，開腹消融與經(jīng)皮穿刺消融術后并發(fā)癥發(fā)生率為36%、24%，圍手術期病死率為2%、0，似乎經(jīng)皮穿刺的安全性更高一些。本研究聯(lián)合組術后未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，考慮與下列因素有關：(1)精細的術前評估;(2)RVS的精確定位及引導穿刺，避開腫瘤周圍重要組織結構，防止穿刺造成機械損傷；(3)對靠近十二指腸的腫瘤邊緣消融時確保電極針距十二指腸壁>5 mm，防止誘發(fā)十二指腸出血；(4)IRE不會對血管、膽管等造成嚴重損害。總的來說，RVS引導下經(jīng)皮穿刺納米刀消融治療LAPC安全性高。

在有效性方面，聯(lián)合組治療后CA19-9水平呈下降趨勢，而對照組治療后CA19-9水平呈短暫下降隨后上升，較術前無統(tǒng)計學差異；聯(lián)合組治療后3個月RR、DCR以及中位PFS、OS均明顯優(yōu)于對照組。在Belfiore等[13]的研究中，18例患者在9.1(6～14)個月的隨訪期間均無疾病進展及復發(fā)，平均生存期為12.9個月。在Scheffer等[15]的研究中，12個月的中位隨訪期間患者中位OS為17個月，中位局部進展時間為12個月，本研究結果與上述報道相似。但Martin等[18]的研究中，中位PFS、OS為12.4、24.9個月，與本研究結果有差異，考慮與其部分患者接受了局部切除+邊緣強化的治療方式有關。一項多中心臨床研究[19]中，74例接受IRE的LAPC患者1、3年PFS為69.1%、48.7%，1、3年OS為97.2%、53%，其高生存結果與入組標準嚴格及化療方案有關，報道中提出TS-1(進口替吉奧膠囊)的輔助化療方案患者OS、PFS明顯高于吉西他濱組。總的來說，RVS引導下納米刀消融治療LAPC療效肯定。

綜上所述，RVS引導下經(jīng)皮穿刺納米刀消融治療LAPC安全性高、療效肯定，為不耐受開腹或拒絕開腹消融的患者提供了一種全新的治療選擇。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻說明：蘇東朝負責收集數(shù)據(jù)、撰寫論文；李曉勇負責設計課題，指導寫作思路并修改論文；楊金宇負責提供影像融合系統(tǒng)操作指導；陳升陽、胡水全、仝昊等負責數(shù)據(jù)匯總及數(shù)據(jù)分析。陳艷軍負責提供科研基金及寫作指導。