急性腦出血病人不同時(shí)間血清VEGF、Hsp70水平變化及其臨床意義

張素雅，朱 瑾，王 鋒，胡春梅

急性腦出血多指非外傷導(dǎo)致的腦內(nèi)血管破裂引起的急性出血，例如高血壓腦出血，由于其發(fā)病急，病情變化迅速，使得其致殘率、致死率較高，嚴(yán)重威脅到病人生命健康[1]。急性腦出血致死病因一般是由顱內(nèi)血腫占位效應(yīng)及腦組織水腫所致，同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞因子等也刺激腦損傷，導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化[2]。急性腦出血經(jīng)CT確診后，一般采用微創(chuàng)技術(shù)消除血腫，降低顱內(nèi)壓，緩解腦損傷，改善大腦血液循環(huán)而達(dá)到治療目的[3]。然而在最佳手術(shù)時(shí)間的選擇上，因個(gè)體差異較大，目前尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。急性腦出血初期盡快消除血腫可以及時(shí)減少血腫對(duì)鄰近組織壓迫作用，減少血腫副產(chǎn)物及炎性因子對(duì)腦細(xì)胞的損傷，從而緩解腦組織損傷，有利于病人盡早康復(fù)[4]。但也有學(xué)者認(rèn)為急性腦出血初期6 h內(nèi)，由于未形成穩(wěn)定血腫塊，后期有繼續(xù)擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)，若此時(shí)進(jìn)行手術(shù)，血管內(nèi)皮相關(guān)因子釋放增加，凝血功能異常，術(shù)后出血可能性較大[5]。本研究分析腦出血病人血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、熱休克蛋白70(Hsp70)水平的變化趨勢(shì)，以研究不同治療時(shí)機(jī)的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2017年1月—2018年12月行微創(chuàng)血腫清除術(shù)治療的急性腦出血病人164例。納入標(biāo)準(zhǔn)[6-7]：經(jīng)CT檢查確診為急性腦出血者，且行微創(chuàng)血腫清除術(shù)者；年齡51～75歲；出血時(shí)間24 h以內(nèi)；肝、腎功能正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：合并其他腦血管疾病者；合并顱內(nèi)及其他感染者；其他原因出血，如腦外傷、血管畸形破裂等；凝血功能障礙。根據(jù)手術(shù)治療時(shí)間分為觀察組和對(duì)照組，各82例。觀察組病人在發(fā)病后6 h手術(shù)，對(duì)照組病人在發(fā)病后6～24 h內(nèi)手術(shù)。觀察組，男45例，女37例；年齡52～74(68.73±5.63)歲；原發(fā)性高血壓28例；出血部位：基底節(jié)38例，小腦10例，腦干11例，丘腦15例，枕葉8例。對(duì)照組，男47例，女35例，年齡51～75(69.02±6.06)歲；原發(fā)性高血壓30例；出血部位：基底節(jié)40例，小腦9例，腦干9例，丘腦16例，枕葉8例。兩組病人性別比例、年齡、疾病情況及出血部位等臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且病人及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組病人出血量均>30 mL，并行微創(chuàng)血腫清除術(shù)。術(shù)前常規(guī)甘露醇脫水降壓治療，所有病人行全身麻醉及氣管插管，根據(jù)CT檢查結(jié)果確定腦內(nèi)出血部位、出血區(qū)域大小及骨窗位置，并縱向切開皮膚后鉆孔擴(kuò)大成骨窗；先用穿刺針穿刺抽吸，然后用腦壓板沿穿刺方向分離并清除血腫，放置引流管，手術(shù)結(jié)束。術(shù)后均給予常規(guī)止血、抗炎、脫水治療措施。術(shù)后2 d后需要進(jìn)行CT復(fù)查，若發(fā)現(xiàn)再出血超過10 mL，通過引流管注射尿激酶溶解血腫后引流。

1.3 觀察指標(biāo) 發(fā)病后6 h、12 h、24 h、48 h、72 h、7 d及14 d采集血樣，無菌條件下空腹采集靜脈血(4 mL)，4 ℃下3 000 r/min離心10 min后取上清，-20 ℃保存?zhèn)溆谩２捎蒙ɑ蛎嘎?lián)免疫吸附法(ELISA試劑盒，上海Bio-Swamp公司生產(chǎn))檢測(cè)血清VEGF、Hsp70水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組腦出血量、術(shù)后動(dòng)脈壓及再出血情況比較 兩組出血量、術(shù)后平均動(dòng)脈壓及再出血率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；手術(shù)治療時(shí)間比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組腦出血量、術(shù)后動(dòng)脈壓及再出血情況比較

2.2 兩組發(fā)病后不同時(shí)間血清VEGF水平比較 隨著發(fā)病時(shí)間延長，兩組病人VEGF水平均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)；觀察組病人血清VEGF水平高于對(duì)照組，發(fā)病后24 h、48 h、72 h VEGF水平分別為(150.14±13.88)ng/mL、(167.50±13.82)ng/mL、(188.08±13.52)ng/mL，與對(duì)照組[(122.83±11.22)ng/mL、(131.63±12.46)ng/mL、(144.51±7.91)ng/mL]比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組發(fā)病后不同時(shí)間血清VEGF水平比較 (±s) 單位：ng/mL

2.3 兩組發(fā)病后不同時(shí)間血清Hsp70水平變化比較 兩組病人Hsp70水平均先升高，到達(dá)峰值后再慢慢下降。觀察組在24 h達(dá)峰值為(25.32±3.03)ng/mL，對(duì)照組在48 h達(dá)峰值為(26.67±2.41)ng/mL，在發(fā)病后24 h、48 h時(shí)兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組發(fā)病后不同時(shí)間血清Hsp70水平比較 (±s) 單位：ng/mL

2.4 血清VEGF、Hsp70水平與手術(shù)時(shí)間的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病后24 h、48 h、72 h血清VEGF水平與手術(shù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.790，P<0.001；r=-0.546、P=0.029；r=-0.547，P=0.028)；發(fā)病后24 h血清Hsp70水平與手術(shù)時(shí)間無明顯相關(guān)(r=-0.447，P=0.083)，48 h血清Hsp70水平與手術(shù)時(shí)間呈正相關(guān)(r=0.559，P=0.024)。

3 討 論

急性腦出血作為臨床常見的疾病之一，由于其發(fā)病急、進(jìn)展快，對(duì)預(yù)后有較大影響，嚴(yán)重威脅病人生命健康。目前，臨床上對(duì)急性腦出血發(fā)病后手術(shù)時(shí)間有不同見解[3]，療效也不盡相同。血清VEGF與Hsp70是評(píng)估急性腦出血治療的重要指標(biāo)，其水平變化對(duì)疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后具有重要參考價(jià)值[6，8]。因此，本研究根據(jù)不同手術(shù)時(shí)間對(duì)病人進(jìn)行分組，分析其發(fā)病后不同時(shí)刻血清VEGF及Hsp70水平的動(dòng)態(tài)變化，并探討其與手術(shù)時(shí)間的相關(guān)性，為后續(xù)急性腦出血臨床治療提供一定的指導(dǎo)。

本研究結(jié)果顯示，發(fā)病后隨著時(shí)間的延長兩組病人血清VEGF水平均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)；VEGF作為血管生長因子，可抑制出血部位細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管新生參與神經(jīng)元及血管的修復(fù)過程[8-9]。觀察組病人血清VEGF水平發(fā)病后12 h高于對(duì)照組，尤其是發(fā)病后24 h、48 h、72 h VEGF水平與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這一結(jié)果說明發(fā)病6 h內(nèi)手術(shù)不僅能消除血塊，減少血腫栓塞對(duì)腦組織的壓迫和局部腦神經(jīng)細(xì)胞的損傷，還能盡早促進(jìn)機(jī)體應(yīng)激性分泌VEGF，使其水平上調(diào)促進(jìn)血管修復(fù)及新生，從而保護(hù)腦神經(jīng)元。Hsp70一般在缺血區(qū)血管及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，在腦缺血或缺氧等損傷情況下表達(dá)增加，其通過抑制細(xì)胞色素Caspase-3活性，減輕缺血缺氧所引起的炎性反應(yīng)，發(fā)揮腦保護(hù)作用[2，10]。兩組病人血清Hsp70 水平均先升高后降低，說明由于急性腦出血初期腦細(xì)胞處于缺血缺氧狀態(tài)，Hsp70水平應(yīng)激性增加，但術(shù)后隨著缺血、缺氧的改善，腦組織損傷緩解，Hsp70水平逐漸下降。其中，觀察組病人血清Hsp70在24 h達(dá)峰值(25.32±3.03)ng/mL，對(duì)照組則在48 h達(dá)峰值(26.67±2.41)ng/mL，手術(shù)時(shí)間對(duì)Hsp70水平變化有一定的影響。與發(fā)病6～24 h手術(shù)比較，發(fā)病6 h內(nèi)手術(shù)可相對(duì)快速促進(jìn)Hsp70上調(diào)，盡早緩解缺血、缺氧損傷，發(fā)揮腦保護(hù)作用，使病人縮短康復(fù)時(shí)間。顱內(nèi)再出血導(dǎo)致缺血缺氧加劇，此時(shí)Hsp70釋放增加，同時(shí)VEGF應(yīng)激性上調(diào)，嚴(yán)重影響預(yù)后。

本研究采用Pearson相關(guān)性分析評(píng)估發(fā)病后24 h、48 h及72 h血清VEGF、Hsp70水平與手術(shù)時(shí)間的相關(guān)性，結(jié)果顯示，發(fā)病后24 h、48 h及72 h的血清VEGF水平與手術(shù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)發(fā)病6 h內(nèi)手術(shù)病人血清VEGF水平升高更明顯；發(fā)病后24 h血清Hsp70水平與手術(shù)時(shí)間無明顯相關(guān)，48 h血清Hsp70水平與手術(shù)時(shí)間呈正相關(guān)，說明越早手術(shù)血清Hsp70越早到達(dá)峰值，有助于腦神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)。

針對(duì)急性腦出血病人在6 h內(nèi)行微創(chuàng)血腫清除術(shù)，不僅有利于降低血腫栓塞對(duì)腦組織的壓迫和局部腦神經(jīng)細(xì)胞的損傷，減少后期不可預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)；還可促進(jìn)機(jī)體應(yīng)激性分泌VEGF和Hsp70，使其水平上調(diào)加快血管及腦組織修復(fù)，促進(jìn)病人早期康復(fù)。