沙庫巴曲纈沙坦治療老年射血分數保留心力衰竭的效果及對炎性因子和生活質量的影響

詹雯雯，張海祥，劉園園，繆林益，劉天華

據2018年心血管疾病年報顯示，我國現有心血管疾病患者約3億，其病死率及疾病負擔超過腫瘤，居各類疾病第一位[1]。心力衰竭是各類心血管疾病發展的終末階段，病死率高，已成為我國嚴重的公共衛生問題。射血分數保留心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)是指左心室射血分數(left ventricular ejection fraction, LVEF)≥50%的患者，是心力衰竭的主要類型(約占56%)，與射血分數降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)相比，雖然HFpEF總體預后尚可，但由于其發病機制較復雜，且癥狀相對隱匿，尚無基于循證醫學證據的治療方案，故此類患者在臨床管理上難度更大。針對HFpEF的治療，臨床常規給予鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)、醛固酮受體拮抗劑等藥物，雖然上述藥物能起到一定的緩解作用，但患者預后仍不理想，再住院率較高[2]。沙庫巴曲纈沙坦屬于血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，能通過多種機制對急性心力衰竭、慢性心力衰竭產生治療效果[3-4]。臨床試驗證實，給予沙庫巴曲纈沙坦后，慢性心力衰竭患者再住院率、心血管疾病病死率以及全因死亡率均有明顯的下降[5]。在既往的研究中，研究對象主要為HFrEF患者，沙庫巴曲纈沙坦已被國內外指南推薦用于此類患者的治療，推薦強度為Ⅰ類[6-7]。但沙庫巴曲纈沙坦在HFpEF患者中應用效果的相關研究較少，且既往多為小樣本量研究，關注焦點為心功能的改變，對炎性因子及患者生活質量的影響較少關注[8-9]。本研究探討沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF患者心功能、炎性因子、生活質量的改善作用，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 連續性收集2017年10月—2020年3月我院心內科診治的368例HFpEF患者的臨床資料。男170例，女198例；年齡(65.82±8.53)歲。①納入標準：HFpEF的診斷標準符合中華醫學會制定的相關指南[6]；年齡>60歲；心臟彩超示LVEF≥50%；紐約心臟協會(New York heart association, NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；意識清晰，愿意配合本研究。②排除標準：HFrEF患者；嚴重肝腎功能障礙者；合并急性感染者；對沙庫巴曲纈沙坦或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)藥物過敏者；不按療程治療者；縮窄性心包炎或難治性高血壓患者；合并腫瘤者。按治療方法將納入患者分為研究組和對照組，每組184例。兩組的性別、年齡、NYHA心功能分級比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準執行。

表1 不同方法治療老年射血分數保留心力衰竭兩組治療前的基線資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法：依據相關治療指南[6]，兩組均限制活動，給予抗凝、抗血小板聚集、吸氧、利尿等常規治療。對照組在常規治療基礎上給予纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20040217)80 mg口服，1/d；研究組在常規治療基礎上給予沙庫巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國藥準字J20190002)50 mg口服，2/d(可根據耐受情況將劑量逐漸增至200 mg/d)。兩組均連續治療10周。

1.2.2超聲心動圖檢查：分別于治療前后進行超聲心動圖檢查，儀器為Vidi 7超聲診斷儀(美國GE公司)，探頭2.5～3.5 MHz，常規測定LVEF、左心室收縮末期容積(left ventricle end systolic volume, LVESV)和左心室舒張末期容積(left ventricle end diastolic volume, LVEDV)。

1.2.3血清指標測定：治療前后，采集兩組的空腹靜脈血5 ml，以3000 r/min離心5 min分離血清，使用AU5800全自動生化分析儀，熒光免疫層析法測定N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)水平，試劑盒均購自北京普博欣生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.4運動耐力測定：治療前后，采用6 min步行試驗測定兩組運動耐力，要求患者盡可能快走，記錄6 min步行距離。

1.2.5生活質量測定：治療前后，采用明尼蘇達心力衰竭生活質量問卷(Minnesota living with heart failure questionnaire, MLHFQ)對兩組的生活質量進行測定[10]，評分越低表示生活質量越好。

1.2.6不良反應發生情況：觀察兩組治療過程中的不良反應發生情況。

1.3療效評估 通過治療前后患者NYHA心功能分級，對兩組的臨床療效進行評定。①顯效：與治療前比較，治療后NYHA心功能分級升高≥2級；②有效：與治療前比較，治療后NYHA心功能分級升高1級；③無效：與治療前比較，治療后NYHA心功能分級無升高或降低。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結果

2.1治療前后心功能指標比較 治療前，兩組LVEF、LVESV、LVEDV、NT-proBNP比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組LVEF均較治療前升高，LVESV、LVEDV、NT-proBNP均較治療前降低，且研究組LVEF升高程度及LVESV、LVEDV、NT-proBNP降低程度均較對照組變化更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同方法治療老年射血分數保留心力衰竭兩組治療前后的心功能指標比較

2.2治療前后炎性因子水平比較 治療前，兩組TNF-α、IL-6、hs-CRP比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組TNF-α、IL-6、hs-CRP均低于治療前，且研究組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同方法治療老年射血分數保留心力衰竭兩組治療前后的炎性因子水平比較

2.3治療前后運動耐力和生活質量比較 治療前，兩組6 min步行距離和MLHFQ評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組6 min步行距離均較治療前增加，MLHFQ評分均較治療前降低，且研究組6 min步行距離增加程度及MLHFQ評分降低程度均較對照組變化更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同方法治療老年射血分數保留心力衰竭兩組治療前后的運動耐力和生活質量比較

2.4臨床療效比較 治療10周后，研究組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表5。

表5 不同方法治療老年射血分數保留心力衰竭兩組的臨床療效比較(例)

2.5不良反應發生情況 研究組治療過程中發生低血壓8例、干咳10例、血管性水腫3例、高血鉀3例，不良反應發生率為13.04%。對照組發生頭暈和(或)頭痛12例、低血壓5例、血管性水腫4例、皮疹2例，不良反應發生率為12.50%。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組不良反應均在藥物適當減量后恢復正常,未作特殊干預。

3 討論

HFpEF以心輸出量受損及心室充盈壓升高為特征，又稱舒張性心力衰竭，其發病機制復雜，可能與糖尿病、冠心病等因素有關，多見于老年女性。本研究368例HFpEF年齡(65.82±8.53)歲，女性多于男性，且多數合并糖尿病、高血壓病、冠心病等基礎疾病，符合HFpEF的特征。HFpEF的常規治療是給予利尿劑、β受體阻滯劑等藥物，以延緩病情進展，但患者預后尚不滿意。沙庫巴曲纈沙坦具有多重作用，大量的研究已證實，其能減輕心力衰竭患者的臨床癥狀，改善預后[11-12]。PARADIGM研究亦證實，相對于依那普利，沙庫巴曲纈沙坦在降低心力衰竭患者的再住院率、全因死亡率方面具有絕對優勢[5]。但上述研究的對象多為HFrEF，針對HFpEF的研究較少。本研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦能改善老年HFpEF患者的心功能，降低炎性因子水平，提高生活質量，且具有較好的安全性。

3.1改善心功能 雖然HFpEF患者LVEF尚在正常范圍內，但已出現了心功能的損傷，表現為心輸出量降低。既往研究顯示，HFrEF患者應用沙庫巴曲纈沙坦治療1年后，血清NT-proBNP顯著降低，超聲心動圖顯示心功能明顯改善，心室重構程度明顯減輕[13]。周華和王麗萍[14]對78例HFpEF患者研究發現，沙庫巴曲纈沙坦治療12周能有效降低血清NT-proBNP水平，并改善患者的LVEF。NT-proBNP是診斷心力衰竭的分子標志物，LVESV、LVEDV為心室容積參數，其值升高提示心室容積增加，患者可能處于心室重構的狀態。6 min步行試驗則反映患者的心功能耐力。本研究結果顯示，治療后，兩組NT-proBNP、LVESV、LVEDV均降低，LVEF、6 min步行距離均增加，且研究組上述指標的變化程度更為顯著。提示相對于纈沙坦，沙庫巴曲纈沙坦在改善老年HFpEF患者心功能、減輕心肌損傷、提高運動耐力方面更具優勢[4]。本研究還發現，研究組總有效率顯著高于對照組，與既往的相關報道一致[11]。其可能的機制為：①能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性，降低交感神經興奮性，減少水鈉潴留，減輕臨床癥狀[15]；②能抑制腦啡肽酶生成，增加利鈉肽濃度，從而擴張血管、抑制心肌纖維化[16-17]。

3.2減輕炎癥反應 心力衰竭過程中，由于組織灌注不足，不僅引起氧化應激反應，還能釋放多種炎性因子，而炎性因子引發的過度炎癥反應可加重心肌損傷。既往研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦不僅能改善心力衰竭患者的心功能，減輕心室重構，還能降低血清IL-33、TNF-α等炎性因子水平[18-19]。潘春奇等[20]對84例缺血性心肌病的研究亦顯示，沙庫巴曲纈沙坦能降低IL-6、TNF-α等炎性因子水平。IL-6、TNF-α為強效促炎因子，由單核細胞分泌，可通過多種途徑促進心室重構及心肌細胞凋亡[21]；hs-CRP是急性時相反應蛋白，其水平與心肌損傷程度及患者預后關系密切[22]。本研究結果顯示，治療后，兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP均低于治療前，且研究組低于對照組。提示沙庫巴曲纈沙坦能降低老年HFpEF患者炎性因子水平，減輕炎癥損傷。可能機制為：①增加環磷酸鳥苷的生成，抑制氧化應激反應和炎癥反應[23]；②促進一氧化氮合成酶的生成，降低炎性因子產生[24]。

3.3提高生活質量 心力衰竭患者由于心功能降低，常導致日常活動減少，甚至需要臥床休息，嚴重影響生活質量。因此，提高生活質量是治療HFpEF患者的主要目的。目前，沙庫巴曲纈沙坦在改善心力衰竭患者生活質量方面的研究較少。本研究結果顯示，兩組治療后MLHFQ評分均降低，且研究組降低程度較對照組更顯著。提示沙庫巴曲纈沙坦能提高老年HFpEF患者的生活質量，與既往報道相符[14]。可能原因是沙庫巴曲纈沙坦能通過減輕心室重構、炎癥損傷，提高心功能、增強運動耐力，進而改善生活質量。

3.4不良反應 既往研究認為，沙庫巴曲纈沙坦治療具有一定的不良反應，包括低血壓、高血鉀、外周血管性水腫等，其發生率為10%～20%[14, 25]。本研究結果顯示，研究組不良反應發生率為13.04%，符合上述范圍，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。提示沙庫巴曲纈沙坦并未增加不良反應的發生風險，且藥物適當減量后患者出現的不良反應均恢復正常，未作特殊干預，說明沙庫巴曲纈沙坦具有較高的安全性。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦能改善老年HFpEF患者心功能，減輕炎癥反應，提高生活質量，且具有較好的安全性。本研究還具有一定的局限性：①單中心研究，可能存在混雜因素；②未對生存率進行分析；③其遠期療效還需進一步研究證實。