低分子肝素鈣聯合利伐沙班治療急性肺栓塞的效果及對凝血功能、血管內皮功能的影響

焦建華，李 霞

急性肺栓塞是呼吸內科急危重癥，是來自靜脈系統或右心的血栓栓子脫落，隨血液循環阻塞肺動脈或其分支，導致肺循環障礙的一種臨床綜合征，患者在較短時間內可出現面色蒼白、呼吸困難、胸悶、咳嗽、胸痛、咯血等癥狀[1]。急性肺栓塞近年發病率明顯升高，已成為第三大致死性心血管疾病，發病率為(100～200)/10萬[2]。目前，本病發病機制尚未完全明確，但與血流淤滯、血液高凝狀態及血管內皮功能損傷有關[3]。本病病死率較高，若治療不及時，會嚴重威脅患者生命，故早期合理治療十分重要。急性肺栓塞常用治療方法包括藥物保守治療、手術治療及介入治療，對于未發生嚴重栓塞者通常采取抗凝保守治療，能有效抑制血栓形成，促進血栓溶解，同時避免再次栓塞，既往常用抗凝治療方案為低分子肝素鈣聯合華法林，收到一定的效果。低分子肝素鈣是普通肝素經酶或化學聚集產生的一種抗凝劑，可通過結合抗凝血酶Ⅲ抑制凝血因子活性，并能抑制血小板聚集及纖維蛋白原(FIB)轉變為纖維蛋白，且生物利用度高[4]。華法林屬香豆素類口服抗凝劑，通過抑制維生素K在人體肝細胞合成多種凝血因子起到顯著抗凝作用，還能調節纖維蛋白溶解系統清除血栓[5]。但有研究發現，應用華法林后易使血栓復發風險增加，其半衰期長、起效緩慢，易受飲食、藥物等因素影響，且易出現抗凝不足或抗凝過度情況，另外在與低分子肝素鈣聯合治療期間需頻繁監測機體凝血功能，因而臨床應用受限[6]。2019年歐洲心臟病學會制定的“急性肺栓塞診斷和管理指南”中推薦利伐沙班作為急性肺栓塞的首選抗凝藥物[7]。利伐沙班屬于Ⅹa因子抑制劑，通過抑制內源性及外源性凝血途徑發揮抗凝作用，無須其他輔助因子(如抗凝血酶Ⅲ)即可特異性抑制Ⅹa因子合成，抑制血栓形成，且起效快、代謝快，生物利用度及耐受性佳，受食物、藥物干擾少，在使用過程中無須密切監測機體凝血功能，能夠有效彌補華法林治療的不足[8]。故此，本研究旨在觀察低分子肝素鈣聯合利伐沙班治療急性肺栓塞的效果及對凝血功能、血管內皮功能的影響，以期更好地治療本病，現報告如下。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準：①均符合2019歐洲心臟病學會《急性肺栓塞診斷和治療指南》中急性肺栓塞的診斷標準[9]，并經心臟多普勒彩色超聲、肺動脈CT造影檢查證實診斷；②非大面積急性肺栓塞者；③均為首次發病；④年齡41～58歲，性別不限；⑤循環系統穩定且未行溶栓及手術治療者；⑥近2周內無抗凝藥物應用史；⑦對本研究使用藥物不過敏；⑧臨床資料完整。

1.1.2排除標準：①伴認知功能障礙及精神疾病者；②伴惡性腫瘤、嚴重血液系統疾病、急慢性感染、自身免疫性疾病、嚴重肝腎功能損傷者；③對本研究使用藥物過敏者；④妊娠期或哺乳期女性；⑤凝血功能異常或存在明顯活動性出血者；⑥近2周內有抗凝劑、糖皮質激素、免疫抑制劑應用史者；⑦存在抗凝治療禁忌證或需接受溶栓或手術治療者；⑧臨床資料欠缺者。

1.2一般資料 選取我院2018年11月—2020年9月收治符合納入及排除標準的急性肺栓塞患者113例，其中男62例(54.87%)，女51例(45.13%)；年齡41～58(47.12±1.34)歲；體質量指數22～28(25.64±2.39)kg/m2；發病時間6～72(27.83±6.19)h；肺栓塞嚴重程度指數(PESI)分級：Ⅰ級25例(22.12%)，Ⅱ級48例(42.48%)，Ⅲ級40例(35.40%)。根據治療方法的不同分為研究組59例和對照組54例。兩組性別、年齡、體質量指數、發病時間、PESI分級等基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。所有患者均簽署知情同意書，本研究經醫院醫學倫理委員會批準執行。

表1 不同方法治療急性肺栓塞兩組的基線資料比較

1.3治療方法 兩組入院后絕對臥床休息，并給予氧療、鎮痛、抗感染等治療，在此基礎上對照組采用低分子肝素鈣聯合華法林治療，研究組采用低分子肝素鈣聯合利伐沙班治療。兩組治療3個月后比較療效。

1.3.1對照組：患者給予低分子肝素鈣(深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字H20052319)100 U/kg皮下注射，每12小時給藥1次，2 d后加用華法林(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021314)2.5 mg口服，每日1次，連續治療5 d后根據國際標準化比值調整藥物劑量，當國際標準化比值連續兩次達2～3后停用低分子肝素鈣，繼續華法林口服滿3個月。

1.3.2研究組：患者低分子肝素鈣用法及用量同對照組，應用低分子肝素鈣治療2 d后加用利伐沙班(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20193225)20 mg口服，每日1次，治療7 d后停用低分子肝素鈣，持續利伐沙班口服滿3個月。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效：①顯效：治療后，復查肺動脈CT造影示缺損肺段數減少>75%，胸痛、呼吸困難、發紺等癥狀基本消失，凝血和血氣分析指標恢復正常；②好轉：治療后，復查肺動脈CT造影示缺損肺段數減少51%～75%，胸痛、呼吸困難、發紺等癥狀較前改善，凝血和血氣分析指標較前明顯改善；③無效：治療后，未達到以上標準或病情加重[10]。總有效率=(顯效+好轉)/總例數×100%。

1.4.2臨床癥狀消失時間：比較兩組呼吸困難、胸痛、發紺癥狀消失時間。

1.4.3凝血功能：兩組治療前及治療3個月后分別抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，2000 r/min離心10 min，取血漿，應用C2000-A型全自動血凝分析儀(北京普利生儀器有限公司)測定凝血酶原時間(PT)、FIB、活化部分凝血活酶時間(APTT)水平，試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司，檢測步驟嚴格按試劑盒說明書進行操作。PT參考值范圍12～16 s，FIB參考值范圍2～4 g/L，APTT參考值范圍31～43 s。

1.4.4肺功能：兩組治療前及治療3個月后采用IOS型肺功能檢測儀(上海寰熙醫療器械有限公司)檢測第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)、用力肺活量占預計值百分比(FVC%)水平。

1.4.5血管內皮功能：兩組治療前及治療3個月后分別抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，2000 r/min離心10 min，取上層血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)、內皮素-1(ET-1)、血栓素B2(TXB2)及一氧化氮(NO)水平，試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。sICAM-1參考值范圍120～180 μg/L，ET-1參考值范圍50～70 ng/L，TXB2參考值范圍200～300 μmol/L，NO參考值范圍60～90 μmol/L。

1.4.6不良反應：觀察比較兩組治療期間惡心嘔吐、頭暈、皮膚黏膜出血、牙齦出血、過敏反應等不良反應發生情況。

2 結果

2.1臨床療效比較 治療3個月后，研究組總有效率為89.83%，對照組為70.37%。研究組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 不同方法治療急性肺栓塞兩組的臨床療效比較[例(%)]

2.2癥狀消失時間比較 研究組呼吸困難、胸痛、發紺癥狀消失時間均明顯短于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 不同方法治療急性肺栓塞兩組的癥狀消失時間比較

2.3凝血功能指標比較 治療前，兩組PT、FIB及APTT比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組PT、APTT較治療前明顯升高，FIB較治療前明顯降低，且研究組PT、APTT升高程度及FIB降低程度均明顯大于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 不同方法治療急性肺栓塞兩組治療前后的凝血功能指標比較

2.4肺功能指標比較 治療前，兩組FEV1、FEV1%及FVC%比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組FEV1、FEV1%及FVC%均較治療前明顯升高，且研究組升高程度大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.01)。見表5。

表5 不同方法治療的急性肺栓塞兩組治療前后肺功能指標比較

2.5血管內皮功能指標比較 治療前，兩組sICAM-1、ET-1、TXB2及NO比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組sICAM-1、ET-1、TXB2較治療前明顯降低，NO較治療前明顯升高，且研究組sICAM-1、ET-1、TXB2降低程度及NO升高程度均明顯大于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表6。

表6 不同方法治療急性肺栓塞兩組治療前后的血管內皮功能指標比較

2.6不良反應發生情況比較 治療期間，研究組不良反應總發生率為8.47%，對照組為24.07%。研究組不良反應總發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表7。兩組不良反應較輕微，均未予特殊干預自然緩解，未影響后續治療。

表7 不同方法治療的急性肺栓塞兩組不良反應比較[例(%)]

3 討論

急性肺栓塞是因內源性或外源性栓子阻塞肺動脈主干或分支所致肺循環障礙的一種呼吸內科急危重癥，中老年人群高發，其發病機制十分復雜，手術史、長期臥床、妊娠、口服避孕藥，以及慢性心肺疾病、惡性腫瘤等合并癥為主要致病誘因[11-12]。有研究認為，急性肺栓塞的發生與血管內皮功能損傷、血液高凝狀態、血流淤滯有密切關系[13-14]。目前，我國急性肺栓塞發病率不斷升高，僅次于冠心病、高血壓病，病死率僅次于腫瘤、心肌梗死位居第三位，衛生部調查顯示，我國每年有0.5%～2.0%的急性肺栓塞患者死亡[2]，故及時治療對本病具有十分重要的臨床意義。

急性肺栓塞的治療原則是迅速疏通阻塞的肺血管、預防新血栓形成，目前主要方法有藥物保守治療、手術治療及介入治療。有研究指出，對于未發生嚴重栓塞者抗凝治療是首選方案，90%以上的患者可獲益，能有效抑制血栓形成，促進血栓溶解，同時避免再次栓塞[15]。既往常用方案為低分子肝素鈣聯合華法林，可收到一定的效果，低分子肝素鈣能選擇性抑制Ⅹa因子活性，促進纖維蛋白溶解，抑制血小板聚集、釋放及FIB轉變為纖維蛋白。華法林能抑制維生素K在肝細胞合成多種凝血因子，從而起到顯著抗凝效果，還能調節纖維蛋白溶解系統清除血栓[16]。但華法林易增加血栓復發風險，因而臨床應用受限。“急性肺栓塞診斷和管理指南”推薦利伐沙班作為急性肺栓塞的首選抗凝藥物。利伐沙班是高選擇性Ⅹa因子抑制劑，通過直接與游離Ⅹa因子結合起抗凝作用，可通過外源性或內源性途徑阻斷凝血酶生成，有效抑制血液凝集，且具有代謝率高、起效快、不易受藥物或食物干擾、治療過程中無須監測凝血功能、用藥耐受性高、使用方便、長期用藥不會造成體內蓄積、對肝腎功能影響小、出血風險低等優點[17-19]。因此本研究旨在觀察低分子肝素鈣聯合利伐沙班治療急性肺栓塞的效果，結果顯示，治療3個月后，研究組總有效率為89.83%高于對照組的70.37%，且研究組呼吸困難、胸痛、發紺癥狀消失時間均短于對照組。提示低分子肝素鈣聯合利伐沙班治療急性肺栓塞的效果明顯優于低分子肝素鈣聯合華法林，可有效提高臨床療效，縮短癥狀消失時間。

PT和APTT是反映外源性、內源性凝血功能的敏感指標，二者縮短表明機體處于血液高凝狀態，反之表明機體凝血機制障礙，而FIB可直接參與凝血過程[20]。FEV1、FEV1%、FVC%是臨床常用于評估機體肺功能的有效指標。本研究結果顯示，治療后，PT、APTT、FEV1、FEV1%、FVC%較治療前明顯升高，FIB較治療前明顯降低，且研究組PT、APTT、FEV1、FEV1%、FVC%升高程度及FIB降低程度均明顯大于對照組。提示與低分子肝素鈣聯合華法林比較，低分子肝素鈣聯合利伐沙班治療更有利于改善急性肺栓塞患者凝血功能和肺功能。血管內皮損傷不僅是肺栓塞的主要病理特征，而且是導致機體血栓形成的重要原因，有研究發現，利伐沙班可通過抑制ET-1和堿性成纖維細胞生長因子mRNA表達，拮抗氧自由基產生，進而修復受損的血管內皮細胞[21-22]。本研究結果顯示，治療后，兩組sICAM-1、ET-1、TXB2較治療前明顯降低，NO較治療前明顯升高，且研究組sICAM-1、ET-1、TXB2降低程度及NO升高程度均明顯大于對照組。提示低分子肝素鈣聯合利伐沙班對于急性肺栓塞患者血管內皮功能的改善作用顯著。

一般情況下，抗凝治療過程中較常見的不良反應為出血，以皮膚黏膜或穿刺點出血為主，少數患者會發生牙齦或消化道出血，此外還會有個別患者出現頭暈、消化道反應及過敏反應。本研究結果顯示，治療期間，研究組總不良反應發生率為8.47%低于對照組的24.07%，且不良反應均較輕微，未予特殊干預自然緩解，未影響后續治療。提示低分子肝素鈣聯合利伐沙班治療急性肺栓塞的安全性優于低分子肝素鈣聯合華法林。

綜上所述，與低分子肝素鈣聯合華法林比較，低分子肝素鈣聯合利伐沙班治療急性肺栓塞的臨床效果更為顯著，可有效縮短癥狀消失時間，改善凝血功能、肺功能和血管內皮功能，并明顯減少不良反應的發生。