纖維支氣管鏡肺泡灌洗聯合乙酰半胱氨酸局部注入治療重癥肺炎的效果及安全性

宋 超，李 濤，王 妍，王鵬志，于紅蕾，李 霞，王秋艷

重癥肺炎是由細菌、病毒等入侵機體后所引起的肺部感染性疾病，病情進展迅速，易導致全身炎癥反應綜合征甚至膿毒癥休克，造成呼吸、循環等多器官功能衰竭，嚴重威脅患者的生命安全，近年來其發病率逐年升高[1]。重癥肺炎患者存在氣道功能障礙、自主咳嗽及排痰能力減弱、營養不良、容量不足等因素，可引起氣道痙攣，大量黏稠痰液阻塞呼吸道不易排出，致呼吸困難、感染加重，延長抗生素使用時間且增加耐藥概率，故有效清除氣道分泌物、維持氣道通暢和控制感染是治療重癥肺炎的重要措施[2]。有研究指出，在全身治療的同時給予纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療可提高重癥肺炎患者的救治成功率[3]。纖維支氣管鏡肺泡灌洗可在直視下通過灌洗、吸痰等方式清除氣道內分泌物，提高吸痰有效率，同時改善氧合，加快肺部炎癥吸收，促進病情恢復；且可在治療過程中進行灌洗和刷檢，對選取敏感抗生素治療有指導意義[4]。有研究指出，對于呼吸道中存在的濃稠黏液可應用黏液溶解劑，以提高纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療的有效率[5]。既往臨床常使用布地奈德霧化吸入方式治療，可控制呼吸道炎癥反應，減輕氣道高反應性和支氣管痙攣，但近期研究發現，布地奈德有霧化不充分或藥物濃度不足的問題，雖能一定程度緩解臨床癥狀，改善病情，但總體效果并不理想，且藥物極易在患者口咽沉積，可能增加不良反應[6]。新近研究發現，在纖維支氣管鏡肺泡灌洗過程中對病變局部精準注入黏液溶解劑的效果更佳，可有效清除分泌物及炎性物質，控制肺部感染，促進病情快速恢復[7]。目前，國際上推薦的纖維支氣管鏡下注入用黏液溶解劑為乙酰半胱氨酸，其具有迅速強力溶解痰液和濃稠黏性分泌物的作用，可使痰液中酸性黏蛋白多肽二硫鍵斷裂，降低痰液黏稠度，刺激氣道上皮纖毛運動；還具有較強的清除氧自由基、抗氧化能力和促進肺泡表面活性物質生成作用，且對氣管黏膜刺激小，安全性好[8]。但目前關于纖維支氣管鏡肺泡灌洗聯合乙酰半胱氨酸局部注入治療重癥肺炎的相關研究較少，故本研究對比觀察纖維支氣管鏡肺泡灌洗分別聯合乙酰半胱氨酸局部注入和布地奈德霧化吸入治療重癥肺炎的效果及安全性，以期為此類患者的治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準：①均符合重癥肺炎診斷標準[9]；②具有纖維支氣管鏡治療適應證；③性別不限，年齡18～73歲；④單側肺部感染，入院時存在咳嗽、咳痰、明顯肺部濕啰音等癥狀，且胸部X線檢查示左肺或右肺(單葉或多葉)片狀影；⑤既往無免疫抑制劑應用史；⑥臨床資料完整。

1.1.2排除標準：①有纖維支氣管鏡治療禁忌證者；②伴嚴重呼吸道畸形或梗阻，以及支氣管哮喘者；③伴自身免疫性疾病、先天性疾病或惡性腫瘤者；④伴凝血功能障礙者；⑤對本研究使用藥物過敏者；⑥治療依從性差提前出院中斷治療者；⑦臨床資料欠缺者。

1.2一般資料 選取秦皇島軍工醫院2018年12月—2020年8月收治的重癥肺炎80例，其中男54例(67.50%)，女26例(32.50%)；年齡48～73(60.12±3.63)歲；體質量指數22～29(25.23±2.87)kg/m2；病程3～8(5.02±1.12)d；患病部位：右肺上葉25例(31.25%)，右肺中葉23例(28.75%)，右肺下葉17例(21.25%)，左肺上葉15例(18.75%)。據治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組，每組40例。兩組的基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準進行。

表1 不同方法治療重癥肺炎兩組的基線資料比較

1.3治療方法 兩組予機械通氣、維持水電解質平衡、抗感染、營養支持等常規治療。對照組在此基礎上予纖維支氣管鏡肺泡灌洗聯合布地奈德霧化吸入治療，觀察組予纖維支氣管鏡肺泡灌洗聯合乙酰半胱氨酸局部注入治療。纖維支氣管鏡(邁德豪纖維支氣管鏡A412501035)肺泡灌洗方法：完善術前相關檢查，常規準備急救藥品和急救設備；術前禁食禁飲4～6 h，在充分鎮痛鎮靜基礎上，用2%利多卡因注射液局部麻醉，于支氣管鏡遠端涂液體石蠟以降低氣管內阻力，防止黏膜損傷；術中監測患者生命體征，保證生命體征平穩，經氣管插管緩慢進鏡，術中仔細觀察各氣道分支開口位置、形態、氣管黏膜變化；先吸盡病變肺葉支氣管開口處分泌物，當支氣管鏡達病變肺葉后，用37℃的0.9%氯化鈉注射液行肺泡灌洗，每次灌洗量20～40 ml，反復灌洗2～3次，每4天灌洗1次。觀察組在肺泡灌洗時抽取吸入型乙酰半胱氨酸(海南斯達制藥有限公司，國藥準字H20183005，規格：0.3 mg/3 ml)3 ml+0.9%氯化鈉注射液20 ml于病變較嚴重處給藥，分2次注完，吸引，退鏡。對照組在肺泡灌洗后予吸入用布地奈德混懸液(AstraZeneca Pty Ltd，注冊證號H20140475)經呼吸機霧化吸入，每次0.5～1.0 mg，每日2次。兩組療程均為2周，2周后觀察療效。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效：①顯效：經治療后患者無發熱癥狀，偶爾咳嗽，外周血白細胞正常，CT示肺部表現基本消失；②有效：經治療后患者仍有發熱，但發熱次數和程度減少，咳嗽較前好轉，外周血白細胞有所下降，CT示肺部表現部分消失；③無效：經治療后患者持續發熱，發熱時間間隔及程度無改善，咳嗽癥狀無變化，CT示肺部表現無改善[10]。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.4.2肺功能指標：兩組治療前后采用CareFusion Gemany234Gmbh公司生產的MasterScreen型肺功能檢測儀檢測第1秒用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣峰流量(PEF)及FEV1/用力肺活量(FVC)水平。

1.4.3炎性因子：兩組治療前后采集空腹肘靜脈血3 ml，3000 r/min離心5 min取上清液，采用酶聯免疫吸附試驗測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-4(IL-4)水平，試劑盒均購自蘇州科銘生物技術有限公司，操作嚴格按說明書進行。

1.4.4免疫因子：兩組治療前后采集空腹肘靜脈血3 ml，3000 r/min離心5 min取上清液，采用免疫比濁法檢測血清免疫球蛋白A(IgA)、IgG及IgM水平，試劑盒購自上海勁馬生物科技有限公司，操作嚴格按說明書進行。

1.4.5不良反應：觀察兩組治療期間咽癢、嘔吐、惡心及一過性低氧血癥等不良反應的發生情況。

2 結果

2.1臨床療效比較 治療2周后，觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同方法治療重癥肺炎兩組的臨床療效比較[例(%)]

2.2肺功能指標比較 治療前，兩組FEV1、PEF及FEV1/FVC水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組FEV1、PEF及FEV1/FVC水平較治療前升高，且觀察組上述指標高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 不同方法治療重癥肺炎兩組治療前后的肺功能指標比較

2.3炎性因子比較 治療前，兩組TNF-α、IL-4水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組TNF-α、IL-4水平較治療前降低，且觀察組上述指標低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 不同方法治療重癥肺炎兩組治療前后的炎性因子水平比較

2.4免疫因子比較 治療前，兩組IgA、IgG及IgM水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組IgA、IgG及IgM水平較治療前升高，且觀察組上述指標高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表5。

表5 不同方法治療重癥肺炎兩組治療前后的免疫因子水平比較

2.5不良反應比較 兩組治療期間不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。兩組不良反應均較輕微，呈一過性，無須特殊處理即可好轉，未出現心跳、呼吸驟停等嚴重不良反應。

表6 不同方法治療重癥肺炎兩組的不良反應發生率比較[例(%)]

3 討論

重癥肺炎主要表現為呼吸衰竭、嗜睡、尿量減少、血壓下降等，部分伴神經、循環、泌尿等系統功能衰竭，若不及時治療可威脅患者生命安全[11]。在臨床上治療重癥肺炎的重要措施為及時有效的清除患者氣道分泌物、維持氣道通暢及控制感染。有研究發現，在常規治療的基礎上給予纖維支氣管鏡肺泡灌洗可顯著提高重癥肺炎患者的總有效率[12-13]。纖維支氣管鏡技術可直視肺部病變，提供動態清晰的支氣管圖像，利于了解疾病進展，其優點為：①管徑細，可按需要彎曲及轉換方向進入深部病變支氣管內直視病灶，準確清除氣道內分泌物、痰栓，解除氣道阻塞，改善肺通氣，利于控制肺部感染；②目標性強，效率高，對氣道黏膜損傷小，克服了常規吸痰管只能吸引咽喉部以上呼吸道分泌物的不足；③37℃的0.9%氯化鈉注射液灌洗能稀釋分泌物，減輕細菌毒素的反應，且對局部氣道黏膜刺激小[14]。對于呼吸道中存在的濃稠黏液可應用黏液溶解劑，以提高纖維支氣管鏡灌洗治療有效率，既往臨床常使用布地奈德霧化吸入治療，具有結合力高、能控制呼吸道炎癥反應、緩解平滑肌收縮和呼吸道痙攣效果好等特點，但布地奈德有霧化不充分或藥物濃度不足的問題，還可能增加不良反應、損傷患者口咽黏膜，總體效果不理想。

新近研究發現，纖維支氣管鏡肺泡灌洗過程中對病變局部精準注入黏液溶解劑效果更佳，可顯著增加局部藥物濃度，有效清除膿性分泌物及炎性物質，且對氣道黏膜刺激小，吸收時間短，利于控制肺部感染，促進疾病快速恢復[15]。目前國際上推薦的纖維支氣管鏡下注射用黏液溶解劑為乙酰半胱氨酸，其具有迅速強力的溶解痰液和濃稠黏性分泌物作用，利于黏液蛋白分解，降低痰液黏稠度使其液化易于咳出，極大增強支氣管黏膜纖毛系統活性，抑制細菌繁殖，減輕機體炎癥反應程度，且對氣管黏膜刺激小[16]。乙酰半胱氨酸還是強抗氧化劑，能清除氧自由基，抑制氧化應激反應，避免肺泡和氣道黏膜上皮細胞脂質過氧化損傷，能增強呼吸道免疫功能，調節機體免疫炎癥反應，利于控制肺部感染[17]。本研究采用乙酰半胱氨酸纖維支氣管鏡下注入方式給藥，可有效彌補布地奈德霧化吸入的不足，直接將藥物輸送至病灶，避免無效沉積，提升吸收及治療效果，同時增強氣道黏膜修復作用，促進黏液排出，利于肺部感染的控制及肺功能的改善。本研究結果顯示，治療2周后，觀察組臨床總有效率高于對照組；治療后，兩組FEV1、PEF及FEV1/FVC較治療前升高，且觀察組上述指標高于對照組；與上述文獻報道結論相符。

肺部感染可誘發機體免疫炎性細胞激活，釋放大量的炎性因子，不僅造成凝血與纖維蛋白溶解系統失衡、局部氣道黏膜微循環障礙，還能直接損傷支氣管黏膜，影響氣道黏膜通透性和氣道黏膜-纖毛系統功能[18]。TNF-α、IL-4是重要的免疫炎性因子，能加重支氣管黏膜炎性損傷。有文獻報道，TNF-α可促進蛋白酶分泌，影響機體炎癥反應程度；IL-4可介導嗜酸粒細胞遷移，改善血管通透性，增加氣道分泌物水平，使黏膜纖毛運動紊亂。有研究證實，乙酰半胱氨酸是一種抗氧化劑，可有效增加T淋巴細胞數量，增強巨噬細胞的吞噬功能，有效清除依附在呼吸道的細菌及病毒，阻斷病原微生物增殖過程，從而發揮抗菌、抗病毒作用[19]。還有研究顯示，乙酰半胱氨酸對免疫蛋白和補體的合成分泌有促進作用，進而增強機體免疫功能[20]。本研究結果顯示，治療后，兩組TNF-α、IL-4水平較治療前降低，且觀察組上述指標低于對照組；治療后，兩組IgA、IgG及IgM水平較治療前升高，且觀察組上述指標高于對照組。提示纖維支氣管鏡肺泡灌洗聯合乙酰半胱氨酸局部注入更有利于控制重癥肺炎患者肺部感染，減輕機體炎癥反應，提高機體免疫功能。

乙酰半胱氨酸被患者吸收后可轉化為半胱氨酸，不會產生嚴重不良反應，安全性高。本研究發現，兩組治療期間不良反應總發生率比較差異無統計學意義，且不良反應均較輕微，呈一過性，未出現心跳、呼吸驟停等嚴重不良反應。提示纖維支氣管鏡肺泡灌洗聯合乙酰半胱氨酸局部注入治療重癥肺炎的安全性良好，但在治療中仍應注意嚴格按照規范進行操作。

綜上所述，纖維支氣管鏡肺泡灌洗聯合乙酰半胱氨酸局部注入治療重癥肺炎效果顯著，可有效提高患者肺功能，減輕機體炎癥反應程度，利于控制肺部感染，改善免疫功能，且治療安全性良好。