基于80例晚期胃癌患者的臨床資料構建晚期胃癌人群類別預測的判別模型

吳朝旭 王玥 李瀟 南夢蝶 謝美雯 劉常玉 尹亞南 侯麗

摘要 目的：基于80例接受中西醫結合治療的晚期胃癌患者的臨床資料，初步構建晚期胃癌人群類別預測的判別模型。方法：選取2016年12月1日至2018年12月31日來北京中醫藥大學東直門醫院、北京桓興腫瘤醫院、北京三環腫瘤醫院就診的晚期胃癌患者80例作為研究對象，觀察隨訪患者生存時間、一般資料、臨床相關資料等，以確診Ⅳ期后的生存時間為因變量，其他與生存時間相關的變量作為自變量建立Cox模型，篩選具有統計學意義的預后預測因素，并結合前期制定的中醫受益人群、非受益人群、中間人群的劃分標準，構建晚期胃癌人群類別預測的判別模型。結果：截至2018年12月31日，共納入80例晚期胃癌患者，死亡62例，脫落18例。構建的線性判別模型對57位患者的類別預測完全正確，總的預測準確率為71.25%。其中，非受益人群的預測準確率最高，為83.33%，其次為受益人群、中間人群，分別為81.08%、59.46%。結論：擬合的線性判別模型對受益人群和非受益人群的識別率較高，對于臨床治療和患者預后的識別具有一定的參考價值。

關鍵詞 胃癌;遠處轉移;中西醫結合;臨床資料;受益人群;預測模型;線性判別;生存時間

Establishment of a Discriminant Model for Predicting the Classification of Advanced Gastric Cancer，Based on the Clinical Data of 80 Patients with Advanced Gastric Cancer

WU Chaoxu，WANG Yue，LI Xiao，NAN Mengdie，XIE Meiwen，LIU Changyu，YIN Yanan，HOU Li

（Department of Hematology and Oncology，Dongzhimen Hosptial，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：Based on the clinical data of 80 patients with advanced gastric cancer treated with integrated traditional Chinese and Western medicine，this paper attempts to construct a discriminant model for predicting the population type of advanced gastric cancer.Methods：A total of 80 patients with advanced gastric cancer admitted to Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing Huanxing Cancer Hospital，Beijing Sanhuan Cancer Hospital were selected as the research objects.The patients′ survival time，general data，and clinical related data were observed and followed up.The survival time after diagnosis of stage Ⅳ was used as the dependent variable，and other variables related to survival time were used as independent variables to establish a Cox model to screen for statistically significant prognostic predictors.Combining with the classification standards of TCM beneficiaries，non-beneficiaries，and intermediate populations formulated in the previous stage，a discriminant model for the prediction of the population of advanced gastric cancer was constructed.Results：As of December 31，2018，a total of 80 patients with advanced gastric cancer were adopted，with 62 deaths，and 18 cases of loss.The linear discriminant model was correct for 57 patients，and the overall prediction accuracy was 71.25%.Among them，the prediction accuracy of non-beneficiary group was the highest （83.33%），followed by beneficiary group （81.08%） and middle group （59.46%）.Conclusion：The fitted linear discriminant model has a high recognition rate for the beneficiary and non-beneficiary groups，and has a certain reference value for clinical treatment and patient prognosis.

Keywords Gastric Cancer; Distant metastasis; Integrated Chinese and Western medicine; Clinical data; Beneficiary population; Prediction model; Linear discriminant; Survival time

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.03.007

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。根據國家癌癥中心2019年公布的數據，胃癌高居我國男性惡性腫瘤發病率的第2位、女性惡性腫瘤的第5位;死亡率分別居第3位、第2位[1]。由于起病隱匿以及大規模普查的缺失，我國早期胃癌的檢出率不足10%[2]，這預示大多數患者在確診時已失去了最佳的手術時機。目前，晚期胃癌的內科治療尚未取得明顯突破，中位生存期仍在1年左右。因此，充分發揮現有各種治療手段的優勢，對于提高患者的生命質量，乃至延長患者的生存時間具有重要意義。中醫藥是我國醫療衛生事業的重要組成部分，現已基本明確其具有延長帶瘤生存期、提高生命質量等療效，在胃癌綜合治療發揮著重要作用。在精準醫療推進的大背景下，積極識別與預測中西醫結合治療的受益人群有助于指導臨床治療，及時調整治療方案，幫助患者更多的獲益。

1 資料與方法

1.1 數據來源

選取2016年12月1日至2018年12月31日來北京中醫藥大學東直門醫院、北京桓興腫瘤醫院、北京三環腫瘤醫院就診的晚期胃癌患者80例作為研究對象。

1.2 診斷標準

參照WHO（2010年）《消化系統腫瘤分類》胃癌定義進行診斷;TNM分期診斷標準參照AJCC 7th edition胃癌TNM分期;證候要素參考《惡性腫瘤中醫診療指南》[3]。

1.3 納入標準 1）病理診斷為胃癌;2）TNM分期為Ⅳ期;3）年齡≥18歲;4）入組時卡氏評分≥60分;5）已連續接受至少一個月的中藥辨證治療，并愿繼續接受中醫藥治療;6）預計生存期大于3個月;7）自愿接受本研究并簽署知情同意書，可配合隨訪。

1.4 排除標準 1）患有2種及以上的原發惡性腫瘤;2）心、肺、肝、腎等主要臟器存在嚴重的非腫瘤性疾病和功能障礙、活動性腦血管病變、不受控制的感染和代謝性疾病;3）患者不能或拒絕服用湯藥，需要靜脈營養;4）孕婦、哺乳期婦女、精神疾病患者;5）研究者認為其他不適于參加本項臨床研究的情況。

1.5 觀察指標 1）生存時間：患者死亡或脫落前最后一次成功隨訪的日期減去確診Ⅳ期時的日期。2）資料收集：a.一般資料：包括性別、年齡、BMI等;b.臨床資料：包括KPS評分、既往內科疾病病史（糖尿病）、腫瘤相關資料（病理類型、分化程度、腫瘤原發灶、轉移灶與腫瘤負荷、治療方法）、輔助檢查（血紅蛋白、血清白蛋白）等;c.中醫臨床信息：包括證候要素、中醫治療時間等。

1.6 人群類別的界定

參照楊宇飛教授晚期結直腸癌中醫優勢人群的概念[4]初步定義晚期胃癌中西醫結合治療的人群類別。受益人群：接受現代醫學規范化治療與同步中醫藥治療后，生存期超過循證醫學證據下中位生存期的晚期胃癌患者。非受益人群：接受現代醫學規范化治療與同步中醫藥治療后，生存期低于最佳支持治療中位生存期的晚期胃癌患者。介于受益人群與非受益人群之間者為中間人群。觀察組以2010年ToGA研究中單純化療組的中位生存期11.1個月作為“循證醫學證據下的中位生存期”[5]，并根據文獻報道將晚期胃癌最佳支持治療的中位生存期確定為4個月[6]。據此將入組患者分為“受益人群組”（Ⅳ期生存時間≥11.1個月）、“非受益人群組”（Ⅳ期生存時間≤4個月）和“中間人群組”（4個月<Ⅳ期生存時間<11.1個月）。

1.7 統計學方法

研究采用R軟件（Version 3.6.1）進行統計分析。檢驗水準α=0.05。使用R語言的“surv_cutpoint”函數確定連續型變量的最佳截斷值，并轉換為二分類變量納入回歸模型;使用“survival”包進行單因素Cox回歸分析，將具有統計學意義的預后預測因素用以構建晚期胃癌中西醫結合治療人群類別預測的線性判別模型。

2 結果

2.1 一般資料

截至2018年12月31日，80例患者共死亡62例，脫落18例，生存時間為1.7～28.9個月，中位Ⅳ期生存時間11.6個月。80例患者年齡分布為23～94歲，中位年齡59.5歲;其中男54例，女26例。KPS評分以80分及以上患者為主，共計55例。胃內原發灶以近端胃為主，共36例，其次為胃體22例、遠端胃13例、全胃7例、殘胃2例。病理類型以腺癌為主（含黏液腺癌），共計68例，其次為印戒細胞癌10例，鱗癌、腺鱗癌各1例。遠處轉移灶以淋巴結轉移最為常見，共有38例，其次為肝轉移28例、腹膜轉移15例、骨轉移8例、肺轉移7例、其他部位轉移14例。證候要素分為內虛證素和邪實證素，前者以氣虛證為主，共75例，其次為陰虛證18例、陽虛證11例、血虛證10例;邪實證素中以痰濕證為主，共56例，其次為血瘀證33例、氣滯證23例。

2.2 判別模型預測變量的篩選

以生存時間為因變量，以資料收集中的相關因素為自變量進行單因素Cox回歸分析，結果顯示更高的BMI指數和KPS評分、中-高分化、接受二線及后續治療、接受中醫藥治療3個月及以上是預后相關的保護性因素;患有糖尿病、印戒細胞癌、血紅蛋白≤94 g/L、血清白蛋白≤38.2 g/L是預后相關的危險因素。具體結果見表1。中醫證素（氣虛證、血虛證、陰虛證、陽虛證、氣滯證、痰濕證、血瘀證）與預后的分析中，具有某證素的患者與不具有該證素的患者之間均無統計學意義。

2.3 判別模型

根據人群類別的定義，80例患者中受益人群37例，非受益人群6例，中間人群37例。將單因素Cox回歸模型中P<0.05的變量納入線性判別分析，變量包括BMI、KPS評分、糖尿病史、病理分型、分化程度、治療狀態、血紅蛋白、人血白蛋白和中醫干預時間。結果顯示：構建的線性判別模型對57位患者的類別預測完全正確，總的預測準確率為71.25%。其中，非受益人群的預測準確率最高，為83.33%，其次為受益人群、中間人群，分別為81.08%、59.46%。模型對受益人群和非受益人群的識別率較高。判別模型的混淆矩陣見表2。對于構建好的判別模型，輸入某患者的信息如表3，最終將識別該患者是受益人群，相應的概率為82%。

3 討論

此次研究基于80例晚期胃癌患者的臨床資料訓練判別分析模型，并用總體準確度評價模型的預測效果。在將來得到新的患者數據時，只需將相應自變量信息按對應編碼方式輸入，模型便可自動判別該患者是否屬于受益人群以及對應的概率。此次擬合的線性判別模型對受益人群和非受益人群的識別率較高，總體準確度略顯不足，這可能與以下兩方面原因相關：一是納入判別分析模型的因素與人群類別之間不是簡單的線性關系;二是由于樣本量的限制，只能擬合簡單的線性模型。在研究過程也嘗試采用二次判別分析，但由于非受益人群組僅6人，不足以完成模型擬合而告失敗。同時，此次研究是基于生存時間劃分人群類別，但對于晚期患者而言，生命質量的改善與生存時間的延長同樣重要，同時中醫藥治療對于改善癥狀、提高生命質量具有較為明顯的優勢[7-8]。因此，單純依據生存時間定義受益人群可能無法充分反映中醫藥治療的優勢。因此，此次構建的人群類別預測模型仍有待于從多方面進行優化。

此次研究的單因素Cox回歸分析結果顯示更高的BMI指數、更高的KPS評分、中-高分化、接受二線及后續治療和接受中醫藥治療3個月及以上是預后相關的保護性因素;而罹患糖尿病、印戒細胞癌、更低的血紅蛋白和人血白蛋白則是預后相關的危險因素。這一結果與目前對晚期胃癌預后因素的認識基本吻合。

研究顯示患有糖尿病的胃癌患者具有更高的死亡風險[9]，而肥胖則更多呈現出對胃癌預后的保護效應[10]。兩者同屬于代謝綜合征的范疇[11-12]，是多種惡性腫瘤發生發展的危險因素，但在晚期胃癌的預后中卻表現出相左。這一差別的產生可能是由于對于晚期胃癌患者而言，營養的重要性進一步凸顯，較多的脂肪、肌肉組織起著營養儲備的作用，在抗癌治療期間，具有支持患者完成治療的優勢，間接轉換為生存優勢。但這并非是對肥胖的鼓勵。進一步研究顯示，肥胖只有當肌肉減少癥不存在時才預示著更高的存活率[13]。

多個研究證實了二線或后續治療具有延長晚期胃癌生存期的價值[14-17]。預后分析也顯示：PS評分、血紅蛋白和一線化療后的中位進展時間與預后明顯相關[18-19]。因此，在保障早期治療療效的前提下，選擇毒性較低的藥物用于一線治療，這對于保持患者的體能狀態，爭取到接受二線或后線治療的機會是十分必要的。

中醫干預3個月以上同樣顯示出對預后的保護效應，但在中醫證素（氣虛證、血虛證、陰虛證、陽虛證、氣滯證、痰濕證、血瘀證）與預后的單因素Cox分析中，具有某證素的患者與不具有該證素的患者之間無統計學意義。曲愛洋等[20]研究顯示證型是進展期胃癌預后的相關因素，但由于部分證型的例數過少，影響了該結論的可靠性。類似的支持證型與預后相關的結論也見于結直腸癌的研究中[21-22]。基礎研究顯示化療藥物對氣血虧虛型患者的胃癌細胞抑制率最低，表現為不敏感甚至耐藥，且與肝胃不和組、痰食瘀阻組患者的胃癌細胞比較差異有統計學意義（P<0.05）[23]。這提示不同證型的患者可能存在化療療效的差異，但這一差異是來源于中醫證素（型）本身，還是由于證素（型）混雜了其他因素的作用，目前尚缺乏足夠的研究報道，中醫證素（型）與晚期胃癌預后的相關性仍需要進一步探究。

4 結論

綜上所述，此次擬合的線性判別模型對受益人群和非受益人群的識別率較高，對于臨床治療和患者預后的識別具有一定的參考價值，但仍需要從完善受益人群概念、擴大樣本量等多方面進行優化，以提高預測模型的準確性和實用價值。

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（2021-01-05收稿 責任編輯：徐穎）