阿立哌唑聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療兒童抽動(dòng)障礙臨床研究*

羅興剛，蔣國(guó)慶，王敏建△

（1.重慶市精神衛(wèi)生中心歌樂(lè)山院區(qū)，重慶 400036； 2.重慶市精神衛(wèi)生中心兒童青少年精神醫(yī)學(xué)教研室，重慶 401147）

抽動(dòng)障礙為兒童時(shí)期常見(jiàn)神經(jīng)精神障礙，主要表現(xiàn)為不自主、反復(fù)、快速的一個(gè)部位或多個(gè)部位肌肉抽動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)［1－2］。其中，慢性抽動(dòng)障礙和發(fā)聲與多種運(yùn)動(dòng)聯(lián)合抽動(dòng)障礙（Tourette綜合征）對(duì)患者的社會(huì)功能影響較大，需積極予以藥物治療［3］。近幾年，國(guó)內(nèi)外廣泛認(rèn)可新型抗精神病藥物如阿立哌唑、利培酮等治療抽動(dòng)障礙的療效，但長(zhǎng)期用藥的安全性仍不明確，故需積極尋求其他安全有效的療法。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）基于電感應(yīng)原理，通過(guò)脈沖磁場(chǎng)產(chǎn)生感應(yīng)電流，進(jìn)而調(diào)節(jié)局部腦組織電活動(dòng)［4］，廣泛用于兒童神經(jīng)精神疾病的治療。本研究中觀(guān)察了阿立哌唑聯(lián)合rTMS治療兒童抽動(dòng)障礙的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡6～14歲；符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版（DSM－5）抽動(dòng)障礙中慢性抽動(dòng)障礙、Tourette綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；耶魯抽動(dòng)癥嚴(yán)重程度量表（YGTSS）評(píng)分不低于25分；既往未使用過(guò)控制抽動(dòng)癥的藥物；2h常規(guī)腦電圖未見(jiàn)明顯癇樣放電。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有癲癇發(fā)作史，嚴(yán)重的心、肝、腎疾病或免疫系統(tǒng)疾病。

病例選擇與分組：選取重慶市精神衛(wèi)生中心2017年9月至2018年10月收治的抽動(dòng)障礙初診患兒70例。隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，各35例。隨訪(fǎng)8周后，對(duì)照組脫落2例，研究組脫落3例，均為外地上學(xué)回當(dāng)?shù)刂委煻гL(fǎng)脫落。兩組患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒一般資料比較Tab.1 Comparison of the children′s general data between the two groups

1.2 方法

兩組患兒均予阿立哌唑片（商品名安律凡，浙江大冢制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061304，規(guī)格為每片5mg，口服，起始劑量2.5 mg／d，2周后調(diào)整至5～20 mg／d；治療期間視錐體外系反應(yīng)（EPS）適當(dāng)加服鹽酸苯海索片。研究組患兒采用YRDCCY－Ⅱ型經(jīng)顱磁刺激儀（武漢依瑞德公司）行經(jīng)顱磁刺激雙側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)，治療參數(shù)：頻率1 Hz、110%靜息運(yùn)動(dòng)閾值強(qiáng)度、每天1 200次脈沖，每周治療3次。兩組均治療8周。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

分別于治療前及治療2，4，8周末采用YGTSS［5］評(píng)估患兒抽動(dòng)嚴(yán)重程度，并判定療效。以YGTSS減分率≥30%為有效。分別于治療2，4，8周通過(guò)副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。每例均由2名精神科醫(yī)師采用盲法評(píng)定，一致性檢驗(yàn)的Kappa值為0.83～0.90。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表4。對(duì)照組8例、研究組7例患兒出現(xiàn)EPS，均予鹽酸苯海索片對(duì)癥治療；其余常見(jiàn)不良反應(yīng)包括鎮(zhèn)靜、乏力、心動(dòng)過(guò)速、頭暈、口干，心動(dòng)過(guò)速予鹽酸普萘洛爾對(duì)癥治療，其余癥狀均予緩慢加量或暫時(shí)減量在用藥物，未予其他藥物治療，不良反應(yīng)均緩解。

表2 兩組患兒YGTSS評(píng)分比較（±s，分）Tab.2 Comparison of YGTSS scores between the two groups（±s，point）

表2 兩組患兒YGTSS評(píng)分比較（±s，分）Tab.2 Comparison of YGTSS scores between the two groups（±s，point）

組別對(duì)照組（n＝33）研究組（n＝32）t值 P值治療前60.72±21.63 61.05±19.94 0.064 0.949治療2周56.62±18.07 53.14±16.38 0.813 0.419治療4周38.57±15.96 30.82±14.71 2.034 0.046治療8周28.58±14.12 21.53±12.54 2.126 0.037

表3 兩組患兒臨床有效率比較［例（%）］Tab.3 Comparison of effective rate between the two groups［case（%）］

表4 兩組患兒TESS評(píng)分比較（±s，分）Tab.4 Comparison of TESS scores between the two groups（±s，point）

表4 兩組患兒TESS評(píng)分比較（±s，分）Tab.4 Comparison of TESS scores between the two groups（±s，point）

組別對(duì)照組（n＝33）研究組（n＝32）t值P值治療2周8.46±4.98 8.17±5.02 0.234 0.816治療4周5.83±2.76 5.45±3.07 0.525 0.601治療8周2.84±1.64 2.03±1.61 2.009 0.049

3 討論

抽動(dòng)障礙在DSM－5中被歸為神經(jīng)發(fā)育障礙，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳、腦神經(jīng)遞質(zhì)功能異常、環(huán)境因素等有關(guān)，其中多巴胺活性或突觸后受體功能代謝異常是目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同的病理生理過(guò)程［6］。阿立哌唑?qū)俣喟桶罚―2）受體部分激動(dòng)劑［7］，理論上可改善抽動(dòng)癥狀。而黑質(zhì)－紋狀體和結(jié)節(jié)－漏斗通路多巴胺能正常時(shí)，阿立哌唑幾乎無(wú)效應(yīng)，故EPS輕，較少出現(xiàn)高催乳素血癥。阿立哌唑治療抽動(dòng)障礙的療效與氟哌啶醇、硫必利等傳統(tǒng)藥物療效相當(dāng)，且藥品不良反應(yīng)明顯少于傳統(tǒng)抗精神病藥物［8－9］。本研究中，阿立哌唑藥品不良反應(yīng)輕微，但兒童用藥后仍可能出現(xiàn)EPS、鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過(guò)速等。

為避免藥品不良反應(yīng)，臨床也在探索通過(guò)物理手段治療抽動(dòng)障礙［10－11］。低頻rTMS被越來(lái)越多地用于治療兒童抽動(dòng)障礙，能抑制局部神經(jīng)元活動(dòng)，升高運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位閾值，降低波幅，促進(jìn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，降低皮質(zhì)興奮性，從而達(dá)到治療目的［12］。動(dòng)物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，rTMS重復(fù)、規(guī)律地連續(xù)刺激能產(chǎn)生積累效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)功能的區(qū)域性重建，并產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程刺激，改變大腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)而使其對(duì)外界產(chǎn)生適應(yīng)性，這種可塑性最終會(huì)改變相應(yīng)的行為和學(xué)習(xí)能力［13］。提示rTMS產(chǎn)生的生物學(xué)作用在刺激停止后還能維持一段時(shí)間。SINGH等［14］采用1 Hz頻率的rTMS對(duì)25例16歲以下患兒進(jìn)行為期20 d的治療發(fā)現(xiàn)，抽動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度明顯下降，6個(gè)月后隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)療效仍持續(xù)。樂(lè)凱等［15］發(fā)現(xiàn)，1 Hz頻率的rTMS治療患兒的抽動(dòng)癥狀，療效至少持續(xù)6個(gè)月。

本研究中聯(lián)合治療與單藥治療在治療2周末的療效及相關(guān)量表評(píng)分均無(wú)明顯差異，而在治療4周末和8周末聯(lián)合治療優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)出來(lái)，提示可能因?yàn)閞TMS起效慢于藥物治療，其原因需增大樣本量進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示，rTMS能降低阿立哌唑所致不良反應(yīng)。林巧玲等［16］報(bào)道，rTMS能緩解抽動(dòng)障礙患者伴發(fā)的焦慮情緒，可能與rTMS作用于大腦皮層，使中樞神經(jīng)突觸細(xì)胞去極化，引起一系列腦內(nèi)代謝及神經(jīng)電位活動(dòng)改變的生理功能反應(yīng)有關(guān)。rTMS能改變突觸可塑性、促進(jìn)認(rèn)知功能發(fā)展，其本身產(chǎn)生的生物學(xué)作用能減輕藥品不良反應(yīng)。既往關(guān)于rTMS治療兒童神經(jīng)精神疾病的報(bào)道均未發(fā)現(xiàn)rTMS治療本身可導(dǎo)致明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，阿立哌唑聯(lián)合rTMS治療兒童抽動(dòng)障礙的療效優(yōu)于單用阿立哌唑，且藥品不良反應(yīng)較少。但本研究樣本量偏少，隨訪(fǎng)時(shí)間只有8周，還需進(jìn)一步研究聯(lián)合治療的長(zhǎng)期有效性及安全性，尤其是rTMS減輕藥品不良反應(yīng)等方面。