單吸入器三聯(lián)療法治療慢性阻塞性肺疾病的Meta分析*

羅海燕，江 兵，劉 沙

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院，重慶 402160）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）［1］已成為全球第三大死亡原因，每年約有兩三百萬人死于該病［2－3］。2020年版《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（簡稱GOLD）指出，COPD分為急性加重期和穩(wěn)定期，其中穩(wěn)定期治療按癥狀評分及急性加重可予單支氣管擴(kuò)張劑、雙支氣管擴(kuò)張劑、吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS），甚至使用三聯(lián)吸入療法，即雙支氣管擴(kuò)張劑與ICS聯(lián)用，并明確指出三聯(lián)吸入療法控制癥狀及減少急性加重次數(shù)的效果均優(yōu)于雙支氣管擴(kuò)張劑吸入或ICS加單支氣管擴(kuò)張劑吸入［4］。目前，三聯(lián)吸入療法多采用雙吸入器（即分2個吸入裝置吸入三聯(lián)藥物，下稱開放三聯(lián)），但操作煩瑣，患者治療依從性較差，吸入錯誤率較高，故研發(fā)出了單吸入器三聯(lián)的新型定量吸入器（即1個吸入裝置吸入三聯(lián)藥物，下稱閉合三聯(lián)）以改良上述缺陷，全球范圍內(nèi)已開展多個隨機(jī)對照試驗（RCT）。本研究中采用Meta分析，通過定量評價，對國內(nèi)外相關(guān)RCT文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，評價了閉合三聯(lián)療法治療COPD穩(wěn)定期的有效性與安全性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：RCT報道的結(jié)局指標(biāo)至少有1個與本研究中納入的結(jié)局指標(biāo)有關(guān)。

研究對象：年齡不小于40歲，吸煙史在10年及以上，根據(jù)2017年版GOLD［1］定義為COPD穩(wěn)定期患者。

干預(yù)措施：試驗組采用閉合三聯(lián)吸入ICS／長效β2受體激動劑（LABA）／長效抗膽堿能藥物（LAMA）；對照組采用ICS／LABA或LABA／LAMA，開放三聯(lián)吸入ICS／LABA＋LAMA。

結(jié)局指標(biāo)：①第1秒用力呼氣容積（FEV1）較基線的變化；②FEV1應(yīng)答率（較基線變化≥100 mL）；③圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分較基線的變化（較基線下降≥4分）；④SGRQ應(yīng)答率；⑤中重度年急性加重率；⑥總體不良反應(yīng)發(fā)生率；⑦肺炎發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；結(jié)局指標(biāo)不一致；非中、英文文獻(xiàn)；改良Jadad評分小于4分；哮喘、過敏性鼻炎或其他呼吸系統(tǒng)疾病，可能影響療效或安全的不穩(wěn)定性并發(fā)疾病。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

利用計算機(jī)檢索PubMed，Embase，The Cochrane Librany，以及中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）；檢索時限均為自建庫至2020年9月30日。中文檢索詞為“慢性阻塞性肺疾病”“長效β2受體激動劑”“維蘭特羅”“福莫特羅”“長效抗膽堿能藥物”“蕪地溴銨”“格隆溴銨”“噻托溴銨”“糖皮質(zhì)激素”“氟替卡松”“倍氯米松”“布地奈德”“環(huán)索奈德”，檢索邏輯詞采用“和”“或”；英文檢索詞為“COPD”“LABA”“LAMA”“ICS”，以及上述中文檢索詞對應(yīng)的英文檢索詞，檢索邏輯詞采用“AND”“OR”。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，若有差異則由第三位研究者協(xié)商解決。

1.5 納入試驗的偏倚風(fēng)險評價

文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用Cochrane手冊進(jìn)行方法學(xué)評價，若有差異則由第三位研究者協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計量資料采用均數(shù)差（MD）及95%置信區(qū)間（CI）表示；二分類變量以比值比（OR）及95%CI表示。采用異質(zhì)性檢驗（Q檢驗）和I2分析統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。若P＞0.1，I2＜50%，則采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1，I2＞50%，組間無異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學(xué)意義則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，組間異質(zhì)性過大或無法找到異質(zhì)性來源則采用描述性分析。采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與篩選流程

共檢索到文獻(xiàn)1 168篇，其中英文796篇，中文372篇，篩選后最終納入9篇文獻(xiàn)［5－13］，共20 236例患者，納入文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與偏倚風(fēng)險評價

納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。偏倚風(fēng)險評估結(jié)果顯示，分組方法均為隨機(jī)雙盲法，除文獻(xiàn)［8，10］外，其他文獻(xiàn)均有分配隱藏描述；所有文獻(xiàn)的結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，均無選擇性報告，且其他偏倚情況均不清楚。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

FEV1：有8項研究［5－12］報道。結(jié)果顯示，F(xiàn)EV1較基線增加方面，閉合三聯(lián)組顯著優(yōu)于其他治療組［MD＝0.06，95%CI（0.03，0.08），P＜0.000 01］。亞組分析結(jié)果顯示，閉合三聯(lián)組與ICS／LABA組、LABA／LAMA組、開放三聯(lián)組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見圖2。

圖2 第1秒用力呼氣容積較基線變化的Meta分析森林圖Fig.2 Forest plot of Meta－analysis：FEV 1 change from baseline

SGRQ評分：有9項研究［5－13］報道。結(jié)果顯示，SGRQ評分較基線降低方面，閉合三聯(lián)組顯著優(yōu)于其他治療組［MD＝－0.99，95%CI（－1.58，－0.40），P＝0.001］。亞組分析結(jié)果顯示，閉合三聯(lián)組與ICS／LABA組、LABA／LAMA組結(jié)果比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與開放三聯(lián)組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見圖3。

圖3 圣喬治呼吸問卷評分較基線變化的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta－analysis：SGRQ change from baseline

中重度年急性加重率：有8項研究［5－11，13］報道。結(jié)果顯示，年急性加重率方面，閉合三聯(lián)組顯著低于其他治療組［OR＝0.62，95%CI（0.49，0.79），P＜0.0001］。亞組分析結(jié)果顯示，閉合三聯(lián)組與ICS／LABA組、LABA／LAMA組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與開放三聯(lián)組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見圖4。

圖4 慢性阻塞性肺疾病中重度年急性加重率的Meta分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta－analysis：Annual acute exacerbation rate of moderate and severe COPD

肺炎發(fā)生率：有9項研究［5－13］報道。結(jié)果顯示，肺炎發(fā)生率方面，各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝1.20，95%CI（0.98，1.47），P＝0.07］。亞組分析結(jié)果顯示，閉合三聯(lián)組與LABA／LAMA組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與ICS／LABA組、開放三聯(lián)組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），差異可能來自ICS的應(yīng)用與否。詳見圖5。

圖5 肺炎發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta－analysis：The incidence of pneumonia

總體不良反應(yīng)：有9項研究［5－13］報道。結(jié)果顯示，總體不良反應(yīng)發(fā)生率方面，各組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝0.48，95%CI（0.24，0.98），P＝0.04］。閉合三聯(lián)組總體不良反應(yīng)發(fā)生率均低于其余3組。亞組分析則提示，試驗組與各對照組比較，組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見圖6。

圖6 總體不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig.6 Forest plot of Meta－analysis：The overall incidence of ADR

2.4 偏倚分析

試驗組與各對照組肺炎發(fā)生率比較的倒漏斗圖左右較對稱，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小。詳見圖7。

圖7 肺炎發(fā)生率偏倚分析倒漏斗圖Fig.7 Inverted funnel plot for bias analysis of pneumonia incidence

3 討論

COPD的發(fā)病率和死亡率均較高，是氣道、肺泡和微血管的進(jìn)行性炎性疾病，主要特征為氣流的不可逆限制［14］，按疾病癥狀變化分為急性加重期和穩(wěn)定期，有加重史的COPD患者未來病情加重的風(fēng)險增加，生活質(zhì)量降低、肺功能快速下降、死亡率增加的可能性均更大［15］。穩(wěn)定期的主要治療藥物包括支氣管擴(kuò)張劑（短效β2受體激動劑（SABA）、LABA、短效抗膽堿能藥物（SAMA）、LAMA、ICS和磷酸二酯酶－4抑制劑［16］。2020年版GOLD建議按癥狀評分及急性加重頻率評估漸進(jìn)升級治療，以減少癥狀和未來惡化的風(fēng)險，以及降低疾病死亡率［4］，首選LAMA或ICS＋LABA，均可改善肺功能，緩解癥狀，降低病情惡化率［17－18］，但仍有部分患者病情惡化。英國的一項研究發(fā)現(xiàn)，46%最初使用長效支氣管擴(kuò)張劑的患者和39%使用ICS／LABA或ICS＋LAMA的患者，2年后進(jìn)展為三聯(lián)治療［19］。美國的一項研究發(fā)現(xiàn)，接受過至少1種LAMA，LABA，ICS或磷酸二酯酶－4抑制劑治療的患者中，25.5%在確診后的2年內(nèi)接受了三聯(lián)療法［20］。因此，對于使用雙支氣管擴(kuò)張劑或ICS／LABA治療仍有癥狀和／或繼續(xù)惡化的患者，建議采用三聯(lián)療法（ICS＋LABA＋LAMA）［4］。

本研究結(jié)果表明，與ICS／LABA或LABA／LAMA二聯(lián)療法比較，閉合三聯(lián)療法明顯減少了COPD患者的中重度年急性加重率，降低了SGRQ評分，增加了FEV1，表明閉合三聯(lián)療法可明顯改善COPD患者的癥狀、肺功能、生活質(zhì)量等；與開放三聯(lián)組比較，閉合三聯(lián)組上述指標(biāo)無顯著差異，閉合三聯(lián)療法的優(yōu)點(diǎn)在于可減少用藥錯誤造成的風(fēng)險，并有助于患者接受3種藥物治療。

總體不良反應(yīng)發(fā)生率方面，閉合三聯(lián)組與二聯(lián)組、開放三聯(lián)組比較，均無顯著差異，表明閉合三聯(lián)療法具有較好的安全性。通常，吸入ICS的患者較吸入單藥或二聯(lián)患者的肺炎發(fā)生率更高。研究發(fā)現(xiàn)，閉合三聯(lián)組與LABA／LAMA組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而與ICS／LABA組、開放三聯(lián)組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示ICS有導(dǎo)致COPD患者發(fā)生肺炎的風(fēng)險，只有LABA／LAMA組未使用ICS，肺炎風(fēng)險較低，嚴(yán)重COPD患者使用ICS治療的肺炎發(fā)生風(fēng)險更高，尤其是老年、體質(zhì)量指數(shù)小于25 kg／m2、有肺炎史的患者［21］。然而，肺炎風(fēng)險可能因使用特定的ICS而不同［22］，使用ICS時，口腔念珠菌病、聲音嘶啞和皮膚擦傷患者患病率較高［23］。因此，需權(quán)衡通過向LABA和LAMA中添加ICS來減少加重的潛在益處與肺炎發(fā)生的潛在風(fēng)險。

本研究中納入患者幾乎都屬連續(xù)吸煙或有至少10年吸煙史的患者，并排除了哮喘。而2020年版GOLD［4］不再提出哮喘－COPD重疊的概念，強(qiáng)調(diào)哮喘和COPD是2個截然不同的疾病，盡管它們都有嗜酸性粒細(xì)胞增多，具有一定程度的通氣功能可逆性等特點(diǎn)，相關(guān)研究亦未進(jìn)行此方面的亞組研究，且尚不清楚三聯(lián)療法對生物燃料吸入、其他環(huán)境暴露或具有上述特點(diǎn)的COPD患者的有效程度，需要更多試驗加以印證。

本研究存在以下不足：1）僅納入9項RCTs，總樣本量偏小；2）Meta分析過程中發(fā)現(xiàn)納入研究雖有共同點(diǎn)，但也存在異質(zhì)性，如試驗組與對照組之間同類型的具體藥物各不相同，各個亞組的劑量、頻次、隨訪時間、終點(diǎn)報告等均有差異；3）數(shù)據(jù)來源于歐美，目前國內(nèi)雖有相關(guān)隨機(jī)試驗，但樣本量較少，需要更多的大樣本、多中心隨機(jī)對照試驗確定閉合三聯(lián)療法治療我國COPD患者的有效性與安全性。