替羅非班聯合依達拉奉對急性腦梗死患者血小板功能、腦血流量及氧化應激指標的影響

司亞克，趙祚翔

1.河南省胸科醫院神經內科河南 鄭州 450000；2.鄭州人民醫院神經內科，河南 鄭州 450000

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)具有起病急、病情進展快且危重等特點，可造成永久性殘障甚至死亡，預后較差[1-3]。靜脈溶栓為ACI有效治療手段，但由于部分患者入院時已錯過溶栓時間窗，喪失溶栓治療時機，對此類患者多以抗凝、改善微循環、神經保護治療為主[4]。依達拉奉為腦保護劑之一，可清除自由基，阻止脂質過氧化，抑制腦細胞、神經細胞及血管內皮細胞氧化損傷[5]。替羅非班屬新型抗血小板聚集藥物，經靜脈給藥后起效快，可有效抑制血小板聚集與血栓形成[6]。本研究旨在分析替羅非班與依達拉奉聯合對ACI患者血小板功能、腦血流量及氧化應激指標的影響，以期為臨床治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年8月至2020年10月河南省胸科醫院神經內科收治且符合以下納入和排除標準的126例ACI患者進行前瞻性研究，以隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組63例。兩組患者的性別、年齡、體質量指數(BΜI)、發病至入院時間、梗死部位、合并癥等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者知曉本研究并簽訂知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 選取標準

1.2.1 納入標準 (1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]中ACI臨床診斷標準，且經頭顱ΜRI或CT檢查確診；(2)首次發病，發病至入院治療時間＞6 h，但＜24 h；(3)近1個月未服用阿司匹林、氯吡格雷等影響血小板功能類藥物；(4)近1個月無明顯創傷史、無手術史及重大出血史。

1.2.2 排除標準 (1)腦出血者；(2)肝、心、腎等臟器出現器質性病變者；(3)年齡＞80歲者；(4)合并感染、惡性腫瘤者；(5)合并免疫系統、精神系統疾病者；(6)存在替羅非班、依達拉奉使用禁忌證者。

1.3 治療方法 兩組患者均采取抗感染、降脂、降壓、維持水電解質平衡、擴充血容量、營養支持等常規治療。常規治療基礎上，給予對照組依達拉奉(長春海悅藥業股份有限公司，國藥準字H20203178)治療：30 mg依達拉奉加100 mL生理鹽水，靜滴，30 min內滴完，2次/d。觀察組患者則采用替羅非班(沈陽新馬藥業有限公司，國藥準字H20153199)聯合依達拉奉治療：依達拉奉治療方法、劑量與對照組一致。替羅非班：12.5 mg替羅非班加250 mL生理鹽水，持續靜脈泵注，前30 min時泵注速度為0.4μg/(kg·min)，而后泵注速度為0.1μg/(kg·min)，泵注完畢后繼續予以依達拉奉及常規治療至2周。兩組均治療2周。

1.4 檢測方法 分別于治療前、治療1周、2周后采集患者清晨空腹靜脈血樣6 mL，取3 mL血樣離心處理，取血漿，以免疫比濁法測定血漿血小板聚集率(PAgT)，直接計數法測定血漿血小板黏附率(PAdT)，酶聯免疫吸附法測定血漿血小板P選擇素(P-selectin)水平；將另3 mL血樣以離心機離心處理15 min(轉速3 000 r/min，離心半徑8 cm)，取血清，以羥胺法測定血清超氧化物歧化酶(SOD)水平，硫代巴比妥酸法測定血清丙二醛(ΜDA)水平，酶聯免疫吸附法測定血清谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-px)水平，試劑盒均購于上海酶聯生物科技有限公司，操作嚴格按試劑盒說明書執行。

1.5 觀察指標 (1)臨床療效：評價標準[8]：治療2周后患者的美國國立衛生院卒中量表(NIHSS)分值較治療前提高＞17%為惡化；NIHSS分值較治療前降低或提高≤17%為無變化；NIHSS分值較治療前降低18%～45%為進步；NIHSS分值較治療前降低46%～90%，且病殘程度為1～3級為顯著進步；NIHSS分值較治療前降低＞91%，且病殘程度0級為基本痊愈，總有效率=(進步+顯著進步+基本痊愈)/63×100%。(2)血小板功能指標：治療前、治療1周、2周后比較兩組患者的PAgT、PAdT、P-selectin水平。(3)腦血流量指標：治療前、治療1周、2周后應用經顱多普勒超聲(咸陽康榮信數字超聲系統有限責任公司，CVS-9000)測定并比較兩組患者的大腦中動脈的平均血流速度(Vm)、收縮期峰值血流速度(Vs)、舒張末期血流速度(Vd)水平。(4)氧化應激指標：治療前、治療1周、2周后比較兩組患者的SOD、ΜDA、GSH-px水平。(5)神經功能缺損程度：治療前、治療1周、2周后以NIHSS量表評價兩組患者的神經功能缺損程度，該量表總分0～42分，分值越低神經功能缺損程度越低[9]。(6)日常生活能力：治療前、治療1周、2周后日常生活能力，以日常生活活動能力量表(BI)評價，總分0～100分，分值越高日常生活能力越高[10]。(7)治療期間不良反應。

1.6 統計學方法 應用SPSS21.0統計學軟件處理數據，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較行配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后的臨床療效比較 治療2周后，觀察組患者的總有效率為93.65%，明顯高于對照組的79.37，差異有統計學意義(χ2=5.508，P=0.019＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療后的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的血小板功能指標比較 兩組患者治療前的PAgT、PAdT、P-selectin水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；兩組患者治療1周、2周后的PAgT、PAdT、P-selectin水平均較本組治療前降低，且組間比較觀察組各時間點的PAgT、PAdT、P-selectin水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血小板功能指標比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的血小板功能指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

時間治療前治療1周后治療2周后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值例數63 63 63 63 63 63 PAgT(%)36.71±4.68 37.94±5.02 1.423 0.157 30.28±3.96a 34.92±4.35a 6.261 0.001 26.95±2.62a 31.47±3.16a 8.740 0.001 PAdT(%)43.68±5.53 44.41±6.09 0.704 0.483 35.62±3.75a 40.06±4.58a 5.954 0.001 33.96±2.83a 36.84±3.49a 5.088 0.001 P-selectin(μg/L)16.48±3.42 17.29±4.35 1.162 0.248 11.58±2.46a 14.62±3.67a 5.461 0.001 9.27±2.19a 12.39±3.04a 6.610 0.001

2.3 兩組患者治療前后的腦血流量指標比較 兩組患者治療前的Vm、Vs、Vd水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；兩組患者治療1周、2周后的Vm、Vs、Vd水平均較本組治療前提高，且組間比較觀察組各時間點的Vm、Vs、Vd水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的腦血流量指標比較(±s，cm/s)

表4 兩組患者治療前后的腦血流量指標比較(±s，cm/s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

時間治療前治療1周后治療2周后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值例數63 63 63 63 63 63 Vm 43.63±5.68 41.85±6.45 1.644 0.103 49.18±7.36a 44.37±6.85a 3.797 0.001 55.82±8.33a 50.59±7.74a 3.651 0.001 Vs 68.29±8.10 66.47±7.08 1.343 0.182 79.57±10.06a 72.81±8.64a 4.046 0.001 87.13±11.47a 80.64±9.95a 3.393 0.001 Vd 21.25±4.47 20.09±3.73 1.582 0.116 27.19±5.63a 23.27±4.18a 4.437 0.001 29.76±6.14a 26.08±5.45a 3.558 0.001

2.4 兩組患者治療前后的氧化應激指標比較 兩組患者治療前的血清SOD、ΜDA、GSH-px水平比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)；兩組患者治療1周、2周后的血清SOD、GSH-px水平均較本組治療前提高，且組間比較觀察組各時間點血清SOD、GSH-px水平明顯高于對照組，ΜDA水平均較本組治療前降低，且組間比較觀察組各時間點ΜDA水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的氧化應激指標水平比較(±s)

表5 兩組患者治療前后的氧化應激指標水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

時間治療前治療1周后治療2周后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值例數63 63 63 63 63 63 SOD(U/mL)73.68±10.72 71.50±12.18 1.066 0.288 113.69±19.38a 94.75±14.52a 6.208 0.001 124.06±23.27a 108.72±16.49a 4.269 0.001 ΜD(mmol/L)12.07±1.92 12.49±2.03 1.193 0.235 6.84±1.19a 9.58±1.68a 10.564 0.001 5.46±0.98a 7.29±1.36a 8.665 0.001 GSH-px(μmol/L)27.59±5.86 29.16±4.94 1.626 0.107 62.70±7.25a 49.86±6.14a 10.727 0.001 74.41±8.63a 65.32±6.85a 6.548 0.001

2.5 兩組患者治療前后的NIHSS、BI評分比較 兩組患者治療前的NIHSS、BI評分比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；兩組患者治療1周、2周后的NIHSS評分較本組治療前降低，且組間比較觀察組各時間點NIHSS評分明顯低于對照組，BI評分較本組治療前提高，且組間比較觀察組各時間點BI評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后的NIHSS、BI評分比較(±s，分)

表6 兩組患者治療前后的NIHSS、BI評分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數63 63治療前15.87±4.26 16.59±3.83 0.998 0.320治療1周后7.64±1.28 a 10.05±2.19a 7.541 0.001治療2周后4.09±0.82a 6.14±1.06a 12.142 0.001治療前46.28±4.72 44.59±5.30 1.890 0.061治療1周后61.03±7.26a 54.92±6.31a 5.042 0.001治療2周后69.47±8.20a 63.04±7.15a 4.691 0.001 NIHSS評分 BI評分

2.6 兩組患者的不良反應比較 治療期間兩組患者均未見出血不良反應，頭暈頭痛、皮膚過敏反應、胃腸道反應、AST輕度增高等其他不良反應均較輕微，停藥后消失，不良反應總發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.896，P=0.344＞0.05)，見表7。

表7 兩組患者治療期間的不良反應比較(例)

3 討論

ACI主要是因腦部動脈狹窄或閉塞，致使腦組織血供中斷或急劇減少，進而引起腦組織缺血性壞死導致，如何早期增加腦組織血供，改善神經功能為疾病治療關鍵[11-12]。依達拉奉可降低黃嘌呤與次黃嘌呤氧化酶活性度，抑制自由基形成，減輕脂質過氧化反應；且可抑制白三烯生成，減輕炎癥反應，保護血管內皮細胞、神經細胞與腦細胞，緩解腦水腫，防止遲發性神經元凋亡，減輕神經功能障礙程度[13-14]。本研究中，單獨應用依達拉奉治療后總有效率為79.37%，且臨床各指標得以一定程度改善。劉秀穎等[15]研究也報道，應用依達拉奉治療可顯著減輕患者神經功能缺損程度，提升日常生活能力，支持本研究結果。

抗血小板聚集也是治療ACI的重要治療途徑，氯吡格雷、阿司匹林為經典抗血小板聚集藥物，但起效相對較慢，且部分患者存在氯吡格雷、阿司匹林抵抗現象，降低臨床應用效果[16]。替羅非班為新型抗血小板藥物，閆麗等[17]研究報道，替羅非班應用于ACI患者可改善患者神經功能與日常生活能力，提升療效。本研究中，經治療，觀察組患者的總有效率為93.65%，且NIHSS評分低于對照組，Vm、Vs、Vd水平于BI評分高于對照組，與上述研究相符。表明應用替羅非班與依達拉奉結合治療ACI可改善腦血流量，減輕神經功能缺損程度，提高日常生活能力，增強療效。分析原因為，替羅非班可與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合，阻礙血小板與纖維蛋白原交聯，阻止血小板聚集，抑制血栓生成，改善腦血流量，保護腦組織與神經元；且研究報道，替羅非班還可刺激內皮細胞遷移及增殖，加速損傷組織修復，減輕神經功能缺損程度[18]。

臨床研究證實，血小板活化、黏附、聚集與ACI發病進程中具有重要作用，活化血小板可參與腦組織缺血損傷發生、進展與轉歸過程[19-20]。PAgT、PAdT為引起血小板聚集而產生血栓重要基礎條件，可反映血小板活化情況，且可促進血栓-炎癥級聯反應，加劇病情進展；P-selectin為血小板活化后α顆粒釋放重要標志物，與血小板活化程度密切相關[21]。本研究顯示，經治療，觀察組患者的PAgT、PAdT、P-selectin水平低于對照組。表明應用替羅非班與依達拉奉結合治療可阻止血小板活化，改善血小板功能。分析原因與替羅非班可有效抑制血小板聚集、阻止血栓形成，進而增強抗血小板效果有關。此外，氧化應激反應可貫穿ACI病情發生、發展各個環節，當腦缺血時，細胞內自由基會異常分泌并蓄積，且清除自由基相關酶活性度下降，導致氧化/抗氧化失衡，加劇腦組織損傷[22]。SOD、ΜDA、GSH-px均為重要氧化應激指標，其中SOD為一種與細胞氧化代謝有關的蛋白質，能清除超氧陰離子與脂質過氧化物，表達與機體清除氧自由基能力呈正相關；ΜDA為脂質過氧化反應降解產物，表達可直接反映機體氧自由基含量與脂質過氧化反應的程度；GSH-px為過氧化物分解酶，可反映機體抗氧化能力[23-24]。本研究顯示，經治療，觀察組患者的血清SOD、GSH-px水平高于對照組，ΜDA水平低于對照組。提示應用替羅非班與依達拉奉結合治療可減輕氧化應激反應。周世泰等[25]研究報道，聯合應用替羅非班可抑制老年急性ST段抬高型心肌梗死患者氧化應激反應激活，支持本研究結果。但替羅非班抑制氧化應激反應的具體機制仍有待將來進一步探討。另由本研究可知，應用替羅非班與依達拉奉結合治療并不會顯著增加不良反應發生風險，治療期間安全性好。

綜上所述，聯合應用替羅非班與依達拉奉治療ACI能改善血小板功能，增加腦血流量，緩解氧化應激反應，降低神經功能缺損程度，提升日常生活能力，臨床治療效果顯著且安全性良好。