影響高分子預灌封注射器滅菌的因素探析

王秀芝 于曉麗 王麗萍

山東齊都藥業有限公司 山東臨淄 255400

1 高分子預灌封注射器滅菌試驗研究

用于生物藥品等非最終滅菌產品包裝的高分子預灌封注射器產品需要使用環氧乙烷進行滅菌，通過對環氧乙烷物理化學性質與滅菌原理的分析，確定影響滅菌效果的因素：

采用“魚骨圖”的方式對主要影響因素進行分析：

由上述“魚骨圖”可以看出，環氧乙烷濃度、滅菌相對濕度、滅菌過程溫度、滅菌時間及包裝形式與材質、滅菌過程中的真空度等是影響滅菌效果的重要影響因素，針對上述因素逐一進行分析，并制定控制措施。

1.1 環氧乙烷濃度

當環氧乙烷濃度低于300mg/L時起不到滅菌效果，濃度高于900—1200mg/L時，其滅菌時間不會變的更短，在其他條件不變的情況下，設置300mg/L、400mg/L、500mg/L、600mg/L、700mg/L、800mg/L濃度梯度，逐步增加環氧乙烷濃度，摸索合理的滅菌濃度條件。

1.2 滅菌相對濕度

相對濕度上限應低于露點溫度。根據GB18279.1-2015《醫療保健產品滅菌環氧乙烷醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制的要求》[1]，對于可用柜室體積為3m3時，所用濕度傳感器至少為2個。將2個濕度傳感器裝于與滅菌產品相同的最小包裝內，采用和產品包裝相同的封口方式封口，按布點圖放置于滅菌室的內壁上；分別抽真空至-30kPa；將蒸汽發生器的蒸汽壓力加熱至額定值，開始加濕；觀察并記錄濕度變化。

1.3 滅菌過程溫度

溫度的下限是環氧乙烷從液體轉變為氣體的溫度，一般不低于11℃，上限是環氧乙烷快速的發生聚合而無生物學活性的溫度，根據GB18279.1-2015《醫療保健產品滅菌環氧乙烷醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制的要求》，對于可用柜室體積為3m3時，在滅菌室空載的條件下，將3個溫度傳感器裝于與滅菌產品相同的最小包裝內，采用和產品包裝相同的封口方式封口，按布點圖放置于滅菌室的內壁上[2]；啟動加熱、循環系統，在控制溫度為50℃時，觀察各檢測點的溫度值。標準規定：最大溫差≤±3℃。

1.4 滅菌時間

（1）根據初始工藝參數，運行一次短周期，根據BI的陽性率來大概的估算D值，計算8D的時間，作為半周期的時間。

（2）運行標準：滅菌結束后IPCD部分存活。若在各操作全部正確的情況下，IPCD全部存活或全部殺滅，表明短時周期運行失敗，則應進行偏差分析、修改滅菌時間后重新運行短周期。

（3）數據分析、處理：根據溫度傳感器導出的數據，繪制溫度上升曲線，根據溫度能達到均一所需要的時間，倒推出極限低溫下需要的保溫時間，同時確定后續確認過程需要采用的保溫時間。

1.5 包裝形式與材質

高分子預灌封注射器包裝形式與材質與現有預灌封包裝形式與材質相同，排除該因素的影響。

1.6 滅菌過程中的正壓、負壓、真空度

在滅菌器空載、密封、溫度保持恒定的條件下，分別加壓至+50kPa與-75kPa，保壓60min，每隔30秒觀察并記錄壓力的變化值，算出壓力泄漏速率。標準規定：泄漏速率≤0.1kPa/min確認正壓泄漏率與負壓泄漏率的符合要求。確認在滅菌器空載、密封、溫度恒定的條件下分別抽真空至-75kPa和-50kPa時達到真空度所用時間符合要求。

通過試驗檢測枯草芽胞桿菌黑色變種指示劑、產品無菌檢測、環氧乙烷殘留量（環氧乙烷殘留量應不得過1μg/ml）及細菌內毒素（內毒素不得過0.5EU）結果顯示，在正常滅菌操作中，環氧乙烷濃度、滅菌相對濕度、滅菌過程溫度、滅菌時間及包裝形式與材質、滅菌過程中的真空度、正、負壓等因素，在高分子預灌封注射器滅菌過程中有重要影響[3]。

2 環氧乙烷因素的影響

考慮環氧乙烷氣體濃度平衡、滅菌時間、費用等因素，環氧乙烷滅菌濃度控制在450-600mg/L較合適；環氧乙烷滅菌過程中，相對濕度下限控制在45%-50%，相對濕度的上限在80%；溫度控制在45℃-65℃，通過實驗溫發現，度控制在50℃較為合適；滅菌時間與潤濕水平、氣體的濃度、溫度相關聯，應充分考慮。