甲硝唑對混合痔術后疼痛療效評價的Meta分析

茅旭紅，梅祖兵，杜培欣

混合痔目前常用的手術方式有外剝內扎術、痔環切術和吻合器痔切除術等。混合痔術后疼痛一直是臨床上最為常見的并發癥，臨床上報道的緩解痔術后疼痛的措施有多種，包括術前瀉藥和硝酸甘油軟膏的使用等，術后口服止痛藥，緩解疼痛的療效各不相同。痔切除術后預防性使用抗生素也是臨床上的常規操作，最常用的藥物是甲硝唑，作用主要為抵御厭氧菌、腸道共生菌入侵從而防止手術傷口感染，也起到潛在地促進傷口愈合和抗氧化作用。本文運用Meta分析方法，探討甲硝唑對混合痔術后疼痛的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索2020年9月前PubMed、Embase及Cochrane Library數據庫中發表的比較甲硝唑治療III～IV度混合痔術后疼痛并評價其對疼痛緩解療效的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)。使用以下英文檢索詞進行文獻檢索：metronidazole、hemorrhoid、hemorrhoidectomy、milligan morgan、fergusons、artery ligation、randomized controlled trials，并追溯相關文獻的參考文獻進行手工檢索。

1.2 文獻納入與排除標準

(1)納入標準：①RCT，研究設計對是否采用盲法及分配隱藏不做限制；②接受開放性(Milligan-Morgan術或稱外剝內扎術)或閉合性痔切除術(Ferguson痔切除術)的患者；③甲硝唑組患者術后口服或靜脈使用甲硝唑或/和使用其他常規治療，對照組使用安慰劑或/和常規治療；④術后疼痛在痔切除術后1周內或/和2～4周的時間分別進行評估。(2)排除標準：①非RCT的研究設計；②綜述、評論、讀者來信等無原創性數據或缺少結局變量數據的文獻；③重復發表的相關臨床試驗。由2位作者獨立進行文獻篩選、數據提取。當遇到分歧時，由第3位作者進行討論后最后一起進行評判。

1.3 數據提取

2位研究者對納入文獻的數據進行獨立提取。提取的內容包括文獻的基線特征(作者，發表年份，試驗國家)、病例資料信息(試驗組與對照組的樣本量、手術類型)及結局評估特征(術后疼痛評估的時間點)。

1.4 文獻質量評價

文獻偏倚評估采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions v5.1.0所推薦的“偏倚風險評估”工具。具體評價包括以下內容：隨機方法、分配隱藏方法、盲法的實施、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果以及其他偏倚的來源。所有評價條目依研究具體情況按“是”、“否”及“不清楚”進行評價。

1.5 統計學處理

用Stata 14.0軟件對患者術后疼痛采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)進行Meta分析。以術后疼痛評分作為結局變量，如果結局變量均為相同的連續性變量，則需計算加權均數差(weighted mean difference，WMD)，不同則需計算標準化均數差(standardized mean difference，SMD)。由于納入研究間存在一定的臨床異質性，效應指標的合并采用隨機效應模型。發表偏倚的檢測采用觀測漏斗圖的對稱性以及Begg′s檢驗和Egger′s檢驗完成。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索篩選和納入及偏倚評價

本研究共納入9篇文獻[1-9]，均為RCT，總共包括476例患者，其中甲硝唑組239例，對照組237例。納入研究的基線信息特征見表1。納入的RCT研究除部分未采用盲法外, 其余偏倚評價指標均滿足,因是否使用盲法對結果的影響相對較小,故納入文獻的總體偏倚較小，為較高質量的文獻。

表1 納入RCT的基線特征信息

2.2 術后1周內疼痛情況

2.2.1 術后第1天 所有納入的9篇文獻均報道了術后第1天的疼痛情況，研究間存在異質性(I2=89.9%,P<0.001),采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，甲硝唑組患者術后疼痛評分較對照組明顯降低(SMD=-0.68,95%CI：-1.33～-0.03；P<0.05)，見圖1。分析發現漏斗圖對稱，Begg′s檢驗P>0.1， Egger′s檢驗P>0.1，提示不存在發表偏倚。

圖1 術后第1天甲硝唑對痔切除術后患者疼痛的Meta分析森林圖

2.2.2 術后第2天 有7篇文獻報道了術后第2天的疼痛情況，研究間存在異質性(I2=89.2%,P<0.001),采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，甲硝唑組患者術后疼痛評分較對照組明顯降低(SMD=-0.94,95%CI：-1.66～-0.22；P<0.05)，見圖2。分析發現漏斗圖對稱，Begg′s檢驗P>0.1， Egger′s檢驗P>0.1，提示不存在發表偏倚。

圖2 術后第2天甲硝唑對痔切除術后患者疼痛的Meta分析森林圖

2.3 術后2～4周疼痛情況

2.3.1 術后第7天 有7篇文獻報道了術后第7天的疼痛情況，研究間存在異質性(I2=96.5%,P<0.001),采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，甲硝唑組患者術后疼痛評分較對照組明顯降低(SMD=-0.76,95%CI：-3.28～-0.25；P<0.05)，見圖3。分析發現漏斗圖對稱，Begg′s檢驗P>0.1， Egger′s檢驗P>0.1，提示不存在發表偏倚。

圖3 術后第7天甲硝唑對痔切除術后患者疼痛的Meta分析森林圖

2.3.2 術后第14天 有4篇文獻報道了術后第7天的疼痛情況，研究間存在異質性(I2=91.6%,P<0.001),采用隨機效應模型進行Meta分析結果顯示，甲硝唑組患者術后疼痛評分較對照組明顯降低(SMD=-1.45,95%CI：-2.86～-0.03)，見圖4。分析發現漏斗圖對稱，Begg′s檢驗P>0.1， Egger′s檢驗P>0.1，提示不存在發表偏倚。

圖4 術后第14天甲硝唑對痔切除術后患者疼痛的Meta分析森林圖

3 討論

本研究結果顯示,甲硝唑能顯著改善混合痔切除術后患者的疼痛，患者的疼痛評分在痔術后第1天、第2天、第7天和第14天較常規處理的患者有顯著降低。Solorio-López等[1]的研究顯示，口服甲硝唑的患者痔術后使用鎮痛藥的劑量明顯小于對照組(P<0.05)，并能更快地恢復日常活動(P<0.05)。Basso等[2]進行的一項隨機雙盲臨床試驗發現，局部使用10%甲硝唑結合0.3%硝苯地平較局部單用0.3%硝苯地平能顯著改善痔術后1個月內的傷口疼痛，使患者更早地排便，肛門炎性皮贅發生率更低。

甲硝唑對痔術后的鎮痛作用機理目前尚不清楚。可能有以下2個機制可以解釋[10]。首先，甲硝唑可以通過抑制影響傷口愈合的腸道共生厭氧菌，防止術后傷口感染。其次，甲硝唑可能通過調節嗜中性粒細胞的活性而起到某種程度的抗炎作用，并能減少活性氧的釋放，然而甲硝唑如何與嗜中性粒細胞相互作用起到鎮痛作用目前尚無研究報道。研究也表明，局部使用甲硝唑也會使痔術后疼痛減輕，因局部給藥可以降低全身不良反應。

本研究的優勢包括：(1)納入的文獻均為高質量的隨機對照試驗，可信度較強；(2)文獻檢索較全面，未設置語言限制，減少了選擇性偏倚的發生，使結果更可靠。

本研究存在局限包括：(1)由于文獻信息過少，未對甲硝唑口服和局部使用的療效做進一步比較；(2)未對甲硝唑使用的劑量和療程做進一步分析；(3)對不同手術方式后使用甲硝唑止痛療效的區別未給予分析；(4)有文獻報道不同的甲硝唑給藥方式對痔術后疼痛的療效不同[11]，本研究因缺少足夠的文獻，故未對不同的甲硝唑的給藥方式的療效加以評價，今后隨著相關研究不斷增加，對以上不足可以做相關的更新分析說明。

綜上所述，基于目前的證據認為，甲硝唑能顯著改善混合痔術后患者的疼痛，是一種有效的改善痔切除術后疼痛的方法，值得進一步研究推廣。