養陰散結法聯合替考拉寧對肝硬化頑固性腹水腹腔感染患者的臨床療效

穆懷博，張延方，初冬梅，蘆秋彤，肖 旭，曲寶亮*

（1.承德市中心醫院藥劑科，河北 承德 067000；2.承德醫學院附屬醫院臨床藥學部，河北 承德 067000）

腹腔感染是肝硬化患者常見并發癥，患者住院即行腹腔穿刺時其發生率約為27%，病死率達10%～50%［1-2]，故如何促進病情恢復是臨床關注重點。西醫在綜合保肝、對癥處理、支持療法等基礎上采用抗菌藥物治療肝硬化頑固性腹水腹腔感染，能減輕感染癥狀，但由于肝纖維化進程持續進展、門靜脈高壓等因素，多數患者病情易反復發作，長期療效不佳［3]。

根據肝硬化頑固性腹水腹腔感染臨床表現，中醫將其歸屬于“鼓脹”范疇，由情志所傷、邪毒感染、酒食不節、勞欲過度致肝脾俱傷，氣血凝滯，阻滯脈絡，升降失常，終至腎、肝、脾三臟俱傷，氣血水壅結腹中，本虛標實，治療應以養陰益氣，化瘀散結為主［4-5]。目前，臨床上尚缺乏養陰散結法聯合替考拉寧治療肝硬化頑固性腹水腹腔感染的報道，本研究首次對此進行探討，考察聯合用藥對患者肝功能、腹水消退、炎癥介質的影響，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2018 年10 月至2020 年4 月收治于承德市中心醫院的86 例肝硬化頑固性腹水腹腔感染患者，隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組43 例，2 組一般資料見表1，可知差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究經醫院倫理委員會審核批準（批號2020039）。

表1 2 組一般資料比較（，n=43）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（，n=43）

表1 2 組一般資料比較（，n=43）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（，n=43）

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 （1）符合肝硬化頑固性腹水中、西醫診斷標準［6-7]；（2）伴有不同程度的腹脹、發熱、尿少、腹圍增加等癥狀；（3）腹水細菌培養呈陽性，有腸球菌屬生長；（4）腹水檢查白細胞計數＞0.5×109/L；（5）中醫辨證為肝腎陰虛證，腹大脹滿，腰酸腿軟或腰痛，面色晦暗，五心煩熱或低熱，口唇紫，干而燥，或見青筋顯露，偶有牙齦、鼻出血，心煩失眠，小便減少，舌質紅絳少津，苔少或光剝，脈弦細數；（6）患者及其家屬了解本研究，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 （1）合并心、肺、腎、腦等重要臟器嚴重原發性疾病；（2）由其他疾病導致的頑固性腹水，如癌性腹水、心源性腹水等；（3）過敏體質；（4）合并肝性腦病、肝腎綜合征、肝肺綜合征等嚴重并發癥；（5）有精神、心理疾病史；（6）合并其他嚴重感染。

1.3 治療手段

1.3.1 常規治療 （1）囑咐患者半臥位或臥位休息，限鈉飲食（每天4～6 g），血鈉水平＜125 mmol/L則限制水攝入量（500～1 000 mL）；（2）針對病因治療，如乙型肝炎肝硬化口服核苷類似物、酒精性肝硬化嚴格限酒等；（3）給予還原型谷胱甘肽、復方甘草酸苷等藥物護肝；（4）口服利尿藥物，如螺內酯、呋塞米等；（5）采用人血白蛋白支持治療。連續2 周。

1.3.2 對照組 在常規治療基礎上靜脈滴注替考拉寧（華北制藥股份有限公司，國藥準字H20123375）治療，首次400 mg，每12 h 1 次，24 h后每次400 mg，每天1 次。連續2 周。

1.3.3 觀察組 在對照組基礎上采用養陰散結法，組方藥材生地20 g、川楝子10 g、枸杞20 g、大腹皮15 g、黃芪20 g、女貞子15 g、沙參20 g、當歸10 g、丹參15 g、鱉甲15 g、茯苓20 g、車前子15 g、白術15 g、麥冬20 g，水煎取汁300 mL，每天1 劑，分2 次服用。連續2 周。

1.4 療效評價 腹水細菌培養后，對比2 組細菌清除率。（1）完全清除，病原菌清除率100%；（2）部分清除，病原菌清除率30%～99%；（3）未清除，未達到上述標準。清除率=［（完全清除例數+部分清除例數）/總例數] ×100%。

1.5 指標檢測 （1）癥狀緩解用時，包括腹水白細胞、腹部壓痛、腹痛、腹脹、腹水；（2）肝功能指標，包括總膽紅素（TBIL）、谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT），采集患者空腹靜脈血3～5 mL，置于非抗凝試管中，4 000 r/min 離心5 min，取血清，采用cobas c311 全自動生化分析儀（瑞士羅氏公司）測定；（3）肝纖維化指標，包括Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、Ⅳ型膠原蛋白（Ⅳ-C）、層黏蛋白（LN）、透明質酸（HA），采集患者空腹靜脈血3～5 mL，置于非抗凝試管中，4 000 r/min離心5 min，取血清，采用發光法測定，相關試劑盒分別購自博奧賽斯（天津）生物科技有限公司［津食藥監械（準）字2012 第2400048號]、中山市邁盛醫療科技有限公司（粵械注準20172401333）、江蘇澤成生物技術有限公司［蘇食藥監械（準）字2013 第2401531 號]、江蘇澤成生物技術有限公司［蘇食藥監械（準）字2013第2401518 號]；（4）炎性因子，包括白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），采集患者空腹靜脈血3～5 mL 至非抗凝試管中，4 000 r/min 離心5 min，取血清，化學發光免疫分析法測定IL-6水平，相關試劑盒購自北京普恩光德生物科技開發有限公司（京械注準20162400439）；化學發光法測定IL-2、IL-10、TNF-α 水平，相關試劑盒分別購自Immulite 公司［國食藥監械（進）字2015 第2402311 號]、西門子醫療診斷產品（上海）有限公司［國食藥監械（進）字2011 第2401962 號]、西門子醫療診斷產品（上海）有限公司［國食藥監械（進）字2016 第2401126 號]。

1.6 統計學分析 通過SPSS 22.0 軟件進行處理，計量資料以（）表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用檢驗。 P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 細菌清除率 2 組細菌清除率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 2 組細菌清除率比較［例（%），n=43］Tab.2 Comparison of rates of bacterial clearance between the two groups［case（%），n=43］

2.2 癥狀緩解用時 觀察組腹水白細胞復常、腹部壓痛、腹痛、腹脹、腹水消失時間均短于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 2 組癥狀緩解用時比較（，n=43）Tab.3 Comparison of time for symptom relief between the two groups（，n=43）

表3 2 組癥狀緩解用時比較（，n=43）Tab.3 Comparison of time for symptom relief between the two groups（，n=43）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

2.3 肝功能指標 治療后，2 組血清TBIL、AST、ALT 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 2 組肝功能指標比較（，n=43）Tab.4 Comparison of liver function indices between the two groups（，n=43）

表4 2 組肝功能指標比較（，n=43）Tab.4 Comparison of liver function indices between the two groups（，n=43）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

2.4 肝纖維化指標 治療后，2 組血清PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表5。

表5 2 組肝纖維化指標比較（，n=43）Tab.5 Comparison of liver fibrosis indices between the two groups（，n=43）

表5 2 組肝纖維化指標比較（，n=43）Tab.5 Comparison of liver fibrosis indices between the two groups（，n=43）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

2.5 炎性因子 治療后，2 組血清IL-2、IL-10 水平升高（P ＜0.05），IL-6、TNF-α 水平降低（P ＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表6。

表6 2 組炎性因子水平比較（，n=43）Tab.6 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（，n=43）

表6 2 組炎性因子水平比較（，n=43）Tab.6 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（，n=43）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

2.6 不良反應發生率 2 組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表7。

表7 2 組不良反應發生率比較［例（%），n=43］Tab.7 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=43］

3 討論

抗感染治療是目前治療肝硬化頑固性腹水腹腔感染的重要措施，替考拉寧能有效殺滅細菌［8-9]，但部分患者會出現不良反應、耐受性不佳等問題，從而增加治療難度。

肝硬化頑固性腹水腹腔感染屬中醫“鼓脹”范疇，本研究在結合前期臨床經驗的基礎上，借鑒歷代醫家及現代國內學者對此病的辨證論治，提出肝腎陰虛型，其病機是“肝腎陰虛，水濕內停”，為病久腎陰虛水不涵木，肝木失其滋養或素體陰虛所致，采用一貫煎加減以養陰散結，方中地黃功效滋水涵木、益陰養肝，為君藥；當歸功效養血補肝、輸達肝氣，枸杞功效益精血、補肝腎，共為臣藥；麥冬、沙參功效養陰生津，川楝子功效行氣止痛、泄熱，共為佐使，加白術、茯苓健脾利濕，大腹皮、車前子滲濕利水，丹參、鱉甲軟堅散結，達軟縮肝脾之效，諸藥合用，共奏扶正祛邪、養陰化瘀散結、健脾利水之功。現代藥理研究發現，它能增強機體免疫功能，對大腸桿菌等病原菌有較強抑菌作用［10-11]。

本研究首次在替考拉寧基礎上聯合養陰散結法治療肝硬化頑固性腹水腹腔感染，發現觀察組癥狀緩解用短于對照組，細菌清除率達97.67%。替考拉寧可清除腸球菌屬，而養陰散結法補、清、疏三法共用，滋水養陰，以水涵木，培土生津以制肝木，并寓疏于補，調達肝木，改善機體陰陽失衡狀態，標本兼治，促進癥狀改善。此外，聯合用藥后能明顯改善肝功能，抑制肝纖維化進程，其原因為養陰散結法促進脾運化之功恢復，運化水谷藥物，借水谷精微充養肝腎精血，發揮藥物最大藥效，并恢復中焦升降，通調水道，同時寓疏于補，調達肝木，肝氣郁結自除，肝之氣血充沛，肝體柔和，肝血充足則肝細胞再生，抑制膠原生成，改善肝纖維化。

前期報道，炎性反應參與肝硬化頑固性腹水腹腔感染的發生發展［12-14]，IL-6、TNF-α 可引起炎性反應呈級聯式擴大，加重病情［15-16]；IL-10 在機體發生感染性病變時，水平會明顯降低；IL-2 可控制免疫反應，并刺激常規T 細胞以促進免疫反應［17]，主要由Th1 細胞產生，肝硬化合并感染患者CD4+細胞減少［18]，其水平隨之降低。本研究發現，治療1、2 周后觀察組血清IL-2、IL-10 水平高于對照組，IL-6、TNF-α 水平更低，其機制可能是替考拉寧能有效殺滅病原菌，抑制炎癥進程，減少炎性因子分泌，同時肝血瘀滯是肝硬化過程中重要環節，加用養陰散結法促進肝體恢復，化瘀散結，改善機體免疫功能，減輕炎癥對于肝功能進一步損傷。

綜上所述，養陰散結法聯合替考拉寧治療肝硬化頑固性腹水腹腔感染時可減輕炎癥反應，促進肝功能恢復，改善癥狀，抑制肝纖維化進程，而且安全性高。但本研究療程較短，尚未充分關注有效防止腹水復發、長期安全性等方面，有待今后進一步探索。