臨床藥師參與1 例顱內靜脈竇血栓形成伴蛛網膜下腔出血妊娠患者抗凝治療實踐*

施 超，陳 霞，舒德忠

（重慶市涪陵中心醫院，重慶 408099）

顱內靜脈竇血栓形成（CVST）為少見的特殊腦血管疾病，可發生于顱腦內淺靜脈、深靜脈或靜脈竇，以深靜脈及靜脈竇多見。該病無特定的發病年齡，病因、危險因素及臨床表現缺乏特異性，如不及時治療，預后差，伴顱內出血時危險性增加，預后更差。在此，探討了臨床藥師參與1 例CVST 伴蛛網膜下腔出血妊娠患者的藥學監護實踐，以及該病的抗凝治療策略。現報道如下。

1 臨床資料

患者，女，28 歲，身高 160 cm，體質量 55 kg。因“間斷陰道出血 12 d，嘔吐 10 d，抽搐 8 h”于 2019 年 4 月 9 日急診入院。12 d 前無誘因出現間斷陰道出血，量少，呈鮮紅色，無腹痛等不適；10 d 前開始出現嘔吐不適，食欲下降；6 d 前出現陣發性頭昏、頭痛，未予重視，隨后癥狀加重；3 d 前就診于當地醫院，腹部彩超提示宮內早孕，口服復合維生素B 及輸注維生素C 注射液，癥狀改善；8 h前無誘因突發抽搐，伴意識模糊及全身冒冷汗，無大小便失禁，立即完善頭顱CT，考慮小腦出血，遂由120 接診轉入我院。2 年前行“子宮肌瘤切除術”；既往自然分娩1 子，本次為第2 次妊娠，末次月經出現于2019 年2 月3 日，發現妊娠以來，自行服用復合維生素片（每次1 片，每日1 次）。否認食物、藥物過敏史，否認免疫性相關疾病及血栓相關性遺傳疾病史。入院體格檢查示，體溫36.6 ℃ ，脈搏 90 次 ／ 分，呼吸頻率 24 次 ／ 分，血壓122 ／76 mmHg（1 mmHg ＝ 0.133 kPa）。意識模糊，精神狀態一般，語言交流困難；頭顱未見異常，眼瞼無水腫、下垂，雙側瞳孔等大等圓（直徑約3.5 mm），對光反射靈敏。頸對稱，有抵抗感。其余查體無異常。輔助檢查，急診頭顱CT 血管造影示，左側橫竇、乙狀竇及左側頸內靜脈上段未見確切造影劑充填，考慮血栓形成；右側椎動脈較對側纖細，基底動脈開窗畸形，右側大腦前動脈較對側纖細；左側小腦半球腦出血，量約1 mL，小腦幕密度增高，考慮蛛網膜下腔出血可能；左側顳枕葉交界皮質區斑片狀密度減低影，考慮梗死灶。急診床旁超聲（心臟、腹部、婦科、雙下肢靜脈血管）提示宮內早孕（測值約相當于妊娠9＋3周）；余無異常。急查凝血指標示，活化部分凝血活酶時間（APTT）28.00 s、D －二聚體14.76 mg／L、抗凝血酶Ⅲ 65.7% 。血常規示，血紅蛋白（Hb）121 g／L，血小板計數（PLT）147 ×109／L。腎功能、電解質、血沉、同型半胱氨酸、自身抗體譜等無異常。入院診斷：妊娠并顱內靜脈血栓形成，蛛網膜下腔出血，繼發性癲癇，Ⅰ型呼吸衰竭，缺血缺氧性腦病，孕8 周，妊娠早期出血。

2 藥物治療經過

入院后予吸氧，預防癲癇、對癥補液治療。結合病史及輔助檢查，重癥醫學科、神經內科、神經外科、婦產科、抗凝臨床藥師共同討論后，并與患者家屬溝通，決定先行抗凝治療，后行流產術。臨床藥師建議先予肝素鈉（2 mL ∶12 500 IU）抗凝治療，每 4 ～ 6 h 測定 1 次凝血功能，將APTT 維持在正常值的2 倍左右，同時觀察陰道流血及頭痛情況。4 月12 日，患者在超聲引導下行負壓人工流產術，術前臨床藥師建議不停用肝素，手術順利，術后予以縮宮素對癥止血。4 月18 日，患者無頭痛、惡心、陰道出血等不適，病情穩定，臨床藥師建議過渡為華法林（初始給藥每次2.5 mg，每日1 次）抗凝治療，肝素與華法林重疊使用，國際標準化比值（INR）達標24 h后停用。隨后監測血常規、凝血功能，4 月23 日測得INR 為 2.13，4 月 24 日為 2.09，予以停用肝素，未出現過敏反應、血小板減少及其他出血情況。4 月30 日，復查頭顱CT 提示，蛛網膜下腔出血較前基本吸收；側顳枕葉交界皮質區斑片狀密度減低影，考慮梗死灶，密度較前降低。5 月 1 日復查 INR 為 1.96，繼續口服華法林抗凝，出院后定期于抗凝門診隨訪，INR 在 1.92 ～2.49波動，于2019 年9 月中旬復查頭顱CT 血管造影后停用華法林。患者使用肝素期間凝血功能監測結果見表1。4 月 16 日至 4 月 24 日的 PT 達標，APTT 為 61.2 ～ 68.3，符合要求，不再贅述。

3 討論

3.1 CVST 及蛛網膜下腔出血原因分析

CVST 的病因和危險因素復雜多樣，可分為感染性和非感染性［1］。感染性常繼發于頭面部或其他部位化膿性感染或非特異性炎癥，該患者發病前無任何感染征象及炎性反應，予以排除。非感染性則多與高凝狀態、血液瘀滯、血管壁損傷有關，如各種遺傳性或繼發性的血栓形成傾向（V 因子 Leiden 突變、蛋白 C、蛋白 S、抗凝血酶Ⅲ缺陷、高同型半胱氨酸血癥）、妊娠、產后、口服避孕藥、血液系統疾病、腫瘤和外傷，但仍有部分原因不明。該患者既往無基礎疾病，否認血栓相關疾病史，孕8 周伴陰道流血，未服用特殊藥物，入院查抗凝血酶Ⅲ輕微降低，同型半胱氨酸、自身抗體譜無異常；綜合考慮，患者發生顱內靜脈血栓與妊娠相關性最大，但不排除與凝血因子的相關性。

表1 患者使用肝素期間凝血功能監測及藥物調整情況Tab.1 The monitoring of coagulation function and adjustment of drugs during the use of heparin

CVST 患者中有 35% ～ 39% 伴顱內出血［2］，但繼發蛛網膜下腔出血較罕見［3］，且機制尚未完全清楚，目前已有結論為：CVST 導致局部的炎性反應，增加血管壁通透性，血液滲入蛛網膜下腔；CVST 引起腦皮質靜脈和橋靜脈擴張、靜脈壓增高，血管破裂，血液流入蛛網膜下腔；CVST 并腦靜脈性梗死后出血，血液滲入蛛網膜下腔。國內外研究發現，妊娠和產褥期、多個靜脈竇受累是CVST并腦出血的危險因素［4－5］。該患者明確有妊娠和多個靜脈竇受累（顱內CT 血管造影證實）2 個危險因素。

3.2 抗凝治療

CVST 的治療除查找病因和治療原發性疾病外，還應積極抗凝，以有效防止血栓進一步擴展，促進血栓溶解。抗凝治療是CVST 患者急性期的首選治療方案，同時也是基礎治療方案，患者總體預后良好［6］。目前國內指南［1］、歐洲神經病學聯盟和美國心臟協會指南［7－8］均推薦：CVST 一旦確診且無其他抗凝禁忌證，均應盡早進行抗凝治療，伴CVST 的少量顱內出血不是肝素抗凝治療的絕對禁忌證。指南中強調，伴CVST 的少量顱內出血患者急性期可選擇普通肝素或低分子肝素，且低分子肝素的安全性和有效性略優于普通肝素。對于抗凝治療前已存在的顱內出血，應嚴密監測患者的臨床癥狀及體征改善情況，動態影像監測血腫大小，若血腫有擴大，避免抗凝治療［9］。急性期后抗凝藥物選擇華法林（INR 維持在 2.0 ～ 3.0），而非新型口服抗凝藥（研究證據少，有待進一步研究），療程因血栓風險及復發風險大小而定，至少3 個月，原因不明確或復發性抗凝時間稍長。

該患者入院時病情急，充分評估無抗凝絕對禁忌證，立即決定抗凝治療，考慮到后期需行人工流產術及術后出血風險，臨床藥師建議使用普通肝素（指南［1］中要求使用普通肝素抗凝治療時需將APTT 延長至少1 倍），以防發生大出血。患者基礎APTT 為28 s，肝素抗凝過程中，一直維持在60 s 左右，抗凝強度適宜。患者病情平穩后（約10 d）啟動華法林抗凝，INR 穩定后即停用肝素，后期INR 一直維持在目標范圍，抗凝治療總計6 個月，患者恢復可，無殘留后遺癥，未復發，整個過程持續監測血常規及出血情況，無不良反應發生。

3.3 人工流產圍術期的抗凝管理

國內外指南［10－11］均指出：接受抗凝藥物治療的患者，圍術期是否停用抗凝藥，需根據手術類型綜合評估患者出血風險決定。接受低出血風險手術的患者，可繼續予以抗凝治療；其他手術患者術前應暫停使用抗凝藥物；對于正在服用華法林的患者，需根據血栓栓塞的發生風險決定停藥后是否行橋接抗凝治療。3 個月內的血栓栓塞患者如停止抗凝，圍術期血栓栓塞復發風險較高。

出血風險主要受手術或有創操作類型及患者的自身因素影響。國外指南［12］指出，不論是藥物流產還是手術流產，其出血量均很少，可根據危險因素情況劃分產后出血風險等級。剖宮產史少于2 次和無胎盤前置或胎盤植入史、無出血性疾病、無產科出血史為低危出血風險；剖宮產史不少于2 次、有剖宮產和胎盤前置史、出血性疾病、有產科出血史但無須輸血、高齡產婦、孕周大于20 周、子宮肌瘤、肥胖為中危出血風險；診斷胎盤植入、有產科出血史且需輸血為高危出血風險（臨床醫師可根據臨床實際情況將部分中危風險提升為高危風險）。操作時間長且涉及重要部位、血流豐富器官或大血管的手術或有創操作應視為高出血風險，而一些口腔科操作、皮膚活檢或白內障手術應視為低出血風險。且接受抗凝治療的婦女行人工流產術，出血量非常小［13－14］，目前尚無證據表明84 d 以內的早期人工流產術需停用抗凝藥物［14］。劉曉妍［15］的研究發現，在超聲引導下行無痛人流術，手術時間和出血時間明顯縮短，出血量明顯減少。

綜上所述，該患者顱內靜脈血栓明確且風險高，需抗凝治療；既往自然分娩1 子，無剖宮產史，無胎盤前置或胎盤植入史，無其他出血性疾病，未發生過出血，且在超聲引導下行人工負壓流產術，整體出血風險低，術前無須停用肝素抗凝，但應加強術中、術后陰道流血情況的觀察及處理。術后，對癥給予縮宮素止血，未見陰道大量流血，1 周左右流血停止。表明臨床藥師的干預起到了積極作用，改善了患者的臨床轉歸。