彌散加權成像直方圖參數模型預測高級別膠質瘤復發時間

韓 雷，單 奔，柳 勇，于冬洋，周寒松

(徐州醫科大學附屬淮安醫院影像科，江蘇 淮安 223001)

神經膠質瘤是中樞神經系統最常見的原發性惡性腫瘤，在腦惡性腫瘤中約占80%，其病理級別越高，惡性程度越高[1]。膠質瘤內部異質性的差異可帶來不同預后[2],而其形態特征與預后亦可能存在相關性[3-4]。腫瘤復發是膠質瘤預后較差的重要原因之一。高級別膠質瘤(high-grade gliomas, HGG)包括Ⅲ級和Ⅳ級膠質瘤[5]，術中全切聯合術后放射及化學治療是重要治療方法[6-8]。盡管臨床治療HGG方案較多種，其術后復發率仍較高[9-10]，預測復發時間(time to recurrence, TTR)對治療HGG具有重要指導意義。紋理分析可定量分析醫學圖像灰度分布和像素之間的空間關系等灰階信息[11]，有效評估腫瘤內部異質性[12]。彌散加權成像(diffusion-weighted imaging, DWI)可無創反映活體組織內水分子運動狀態。既往研究[13]多關注表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)圖紋理分析，而對DWI紋理分析的研究較少。本研究評估基于DWI直方圖參數模型預測HGG TTR的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月—2020年4月39例于徐州醫科大學附屬淮安醫院經手術病理確診且術后復發的單發HGG患者(病灶)，術前均接受頭部MR檢查；其中18例Ⅲ級、21例Ⅳ級；以6個月為界限[14]，將其分為短期組(TTR≤6個月，n=17)及長期組(TTR>6個月，n=22)。TTR定義為手術時間至第一次發現復發的時間間隔。腫瘤復發標準為經手術病理證實，或增強T1WI示術區外新增異常強化灶，或動脈自旋標記成像(arterial spin labeling, ASL)示術區新增高灌注組織。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery MR 750 3.0T超導MR儀，8通道頭部相控陣表面線圈，采集頭部T1WI、T2WI、DWI及增強T1WI。T1WI：TR 2 000 ms，TE 25 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩陣160×160；T2WI：TR 4 300 ms，TE 100 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩陣160×160。軸位DWI:采用自旋回波平面回波序列，單次激發，TR 3 000 ms，TE 65.5 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩陣160×160，b值分別為0和1 000 s/mm2。增強T1WI：采用高壓注射器以流率2.0 ml/s經肘正中靜脈團注釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)0.1 mmol/kg體質量后掃描，參數同平掃T1WI。

1.3 圖像分析 由2名具有5年以上中樞神經影像學診斷經驗的主治醫師分別于DWI圖像中選取腫瘤最大層面，將窗寬、窗位調至一致后以DICOM格式儲存，大小512×512像素，并以MicroDicom軟件(http://www.microdicom.com)轉換成BMP格式，以MaZda ver.4.6軟件(Institute of Electronics, Technical University of Lodz)沿腫瘤邊緣手動勾畫ROI，盡量避開水腫區域且包含整個腫瘤(圖1、2)，提取直方圖參數，包括均值(mean)、方差(variance)、偏度(skewness)、峰度(kurtosis)和第1、10、50、90、99百分位數(pere.1%、pere.10%、pere.50%、pere.90%、pere.99%)。記錄病灶的形態特征，包括囊變直徑是否>30 mm、瘤周有無水腫、邊界是否清晰及是否呈花環樣強化。由其中1名醫師于1個月后重復進行上述分析。評估醫師內及醫師間圖像評判的一致性，選取一致性系數≥0.75的數據建造模型[15]。

圖1 患者男，67歲，膠質瘤Ⅳ級，TTR為13個月 A.軸位DWI示ROI(紅色區域)； B.MR T1WI示病灶內大片狀低信號； C.MR T2WI示病灶內大片狀高信號，周圍輕度水腫； D.增強TIWI示病灶邊緣片狀不均勻強化

圖2 患者女，52歲，膠質瘤Ⅳ級，TTR為3個月 A.軸位DWI示ROI(紅色區域)； B.MR T1WI示病灶呈不均勻等信號； C.MR T2WI示病灶等高信號，周圍組織水腫；D.增強TIWI示病灶環形強化

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0統計分析軟件，以Shapiro-Wilk檢驗分析計量資料的正態性，Levene檢驗行方差齊性檢驗，對符合者以±s表示，行獨立樣本t檢驗；否則以中位數(上下四分位數)表示，行非參數秩和檢驗。以組內相關系數(intra-class correlation coefficient, ICC)評估醫師內及醫師間提取直方圖參數的一致性，ICC<0.40一致性較差，0.40～0.75一致性一般，>0.75一致性良好；以Kappa檢驗評估醫師內及醫師間評價病灶形態特征的一致性，Kappa<0.40為一致性差，0.40≤Kappa<0.60為一致性中等，0.60≤Kappa<0.75為一致性較好，Kappa≥0.75為一致性優。采用χ2檢驗比較計數資料。應用開源Weka 3.8軟件(https://www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka)分別基于直方圖參數及聯合病灶形態特征建立預測HGG TTR的Logistic回歸(Logistic regression, LR)預測模型及聯合預測模型，并采用十折交叉驗證。以受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線評估直方圖參數及模型的效能，計算曲線下面積(area under the curve, AUC)，以Z檢驗比較AUC差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 組間一般資料比較 短期組男11例，女6例；年齡26～72歲，平均(52.5±13.9)歲；TTR 1～6個月，平均(3.12±1.73)個月。長期組男、女均為11例；年齡31～71歲，平均(49.3±10.9)歲；TTR 7～41個月，平均(15.50±8.33)個月。組間患者年齡(t=0.76，P=0.45)及性別(χ2=0.84，P=0.52)差異均無統計學意義。

2.2 組間病灶形態特征及直方圖參數比較 醫師間及醫師內評估病灶形態特征的一致性均優(Kappa均>0.75，P均<0.05)，提取直方圖參數的一致性均優(ICC均>0.75，P均<0.05)，故針對其中1名醫師的評估結果進行統計分析。長期組囊變直徑大于短期組 (P<0.05)，其余病灶形態特征組間差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。短期組variance、skewness、pere.50%值均高于長期組(P均<0.05)，其余直方圖參數組間差異均無統計學意義(P均>0.05),見表2。

表1 長期組與短期組病灶形態特征比較(個)

表2 長期組與短期組間直方圖參數比較

2.3 建立LR預測模型并評估其效能 根據variance、skewness及pere.50%預測HGG TTR的AUC分別為0.78、0.71、0.71，以variance的AUC最高；閾值為1 377.00時，其診斷敏感度、特異度、準確率分別為70.60%、72.70%、71.80%(表3，圖3A)。以上述3個直方圖參數建立LR預測模型，預測HGG TTR的敏感度、特異度、準確率及AUC分別為76.40%、68.20%、71.80%及0.80(圖3B)。基于直方圖參數，結合病灶形態特征(囊變直徑>30 mm)建立聯合預測模型，其診斷敏感度、特異度、準確率及AUC分別為76.40%、77.30%、76.90%及0.82(圖3C)。2個模型AUC差異無統計學意義(Z=0.35，P>0.05)。

圖3 直方圖參數及預測模型預測HGG TTR的ROC曲線 A.直方圖參數； B.LR預測模型； C.聯合預測模型

表3 ROC曲線分析各直方圖參數預測HGG TTR結果

3 討論

紋理分析指通過提取圖像紋理特征參數而定量或定性描述圖像紋理,常用特征參數包括直方圖參數、灰度共生矩陣及灰度游程矩陣等[11]。直方圖參數屬于一階特征，從灰度偏離均值程度、灰度分布對稱性及不同百分比灰度值等方面描述圖像的紋理特征，以反映腫瘤異質性[11,16-17]。variance代表圖像灰度偏離均值灰度的程度，skewness描述圖像灰度分布的對稱性，百分位數表示圖像中該百分位數的最高灰度值。本研究比較HGG短期組與長期組的DWI直方圖參數，發現長期組variance、skewness、pere.50%值降低，variance閾值取1 377.00時，其區分長短期HGG的敏感度、特異度、準確率及AUC分別達70.60%、72.70%、71.80%及0.78，說明長期組灰度離散度更低、灰度分布更對稱、50%以下灰度變化更小，提示短期組腫瘤異質性較長期組更明顯[16-17]。相比長期組，短期組腫瘤復發速度更快、惡性程度相對更高，推測其腫瘤細胞異型性更明顯，導致瘤內成分更復雜[11,16]，使其腫瘤異質性高于長期組。

有學者[3]發現存在囊變的低級別膠質瘤(low-grade glioma, LGG)患者5年無進展生存時間(progression-free survival, PFS)明顯長于無囊變LGG患者，且囊變是影響LGG預后的獨立危險因素。PARK等[4]認為囊變是LGG預后的有利因素。本研究長期組HGG囊變直徑大于短期組，可能由于囊腫形成與膠質瘤生長緩慢有關，提示伴囊腫的腫瘤侵襲性較低，故存在較大囊變的HGG具有更長的TTR[18]。

多變量LR模型可作為二分類工具，整合醫學圖像的紋理特征，建立模型對疾病進行診斷，已廣泛應用于臨床[19]。LEWIS等[20]基于MR T1WI、T2WI及ADC圖紋理參數建立LR模型，發現其評估腦膠質瘤IDH分型及1p19q基因分型的效能均較佳。本研究基于DWI直方圖參數(variance、skewness、pere.50%)建立的LR預測模型預測HGG TTR的敏感度、特異度及AUC分別為76.40%、68.20%及0.80，其效能優于單個直方圖參數。作為腫瘤特征的一部分，形態特征(囊變直徑>30 mm)在預測腫瘤預后[3-4]中起重要作用。本研究基于直方圖參數及形態特征建立預測長短期HGG TTR的聯合預測模型，敏感度、特異度及AUC分別達76.40%、77.30%、0.82，其診斷效能與LR預測模型相當，而準確率更高。

綜上所述，基于DWI直方圖參數建立的LR模型對預測HGG TTR具有一定價值，聯合病灶形態特征有助于提高診斷準確率。本研究的主要不足之處：①樣本量少；②僅分析了直方圖參數，未對其他紋理特征進行觀察，亦未能與其他模型進行比較。