胸腔鏡下肺葉切除術患者圍術期多模式鎮痛效果及其對免疫功能的影響

武淑芳，張美峰，寧新宇

肺癌是全世界最常見的癌癥相關死亡原因[1]。大量研究發現，免疫與肺癌的發生和發展有密切的聯系[2]。胸腔鏡下肺葉切除術相比傳統開胸手術而言，明顯減輕了手術刺激，進而改善了肺癌患者圍術期的免疫功能[3]。近年來發現，多模式鎮痛通過聯合具有不同鎮痛機制的麻醉技術或藥物，不僅提供了圍術期有效的鎮痛，也減少了阿片類藥物的使用和不良反應，進而可能對患者圍術期的免疫有一定的保護作用[4]。但臨床麻醉中，多模式鎮痛的方式較多，針對具體手術類型，尚未有明確的多模式鎮痛方案。本研究旨在探討多模式鎮痛方案對胸腔鏡下肺葉切除術患者圍術期鎮痛和免疫功能的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2019-09至2020-06在山西醫科大學第二醫院行胸腔鏡下肺葉切除手術的患者90例，年齡18～65歲，性別不限，ASAⅠ～Ⅱ級。排除有非甾體抗炎藥或阿片類藥物過敏史、穿刺部位感染、嚴重心臟病、免疫系統疾病及近期接受免疫抑制藥、圍術期輸血的患者。本研究經醫院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組與處理 術前患者常規禁食8 h、禁飲6 h，均不予術前藥。入室后,常規采用多功能監護儀監測無創血壓(Bp)、心率(HR)、呼吸頻率(RR)、脈搏血氧飽和度(SpO2)和心電圖(ECG)。吸氧并開放外周靜脈通路,以6～8 ml/(kg·h)的速度輸注乳酸鈉林格注射液。局麻下行橈動脈穿刺并測壓。隨機分為3組：對照組采用PCIA，超前鎮痛組采用氟比洛芬酯+PCIA，多模式鎮痛組采用氟比洛芬酯+TPVB+PCIA。每組30例，各組處理如下。

多模式鎮痛組誘導前于超聲引導下行胸椎旁神經阻滯，擺側臥位，常規消毒鋪巾，以切口位置對應的胸椎棘突旁開2.5 cm為穿刺點。將超聲探頭垂直于脊柱置于棘突上緩慢向切口側移動，觀察到胸膜、橫突所形成的“山水征”后，采取平面內入路進針行椎旁神經阻滯，回抽無血和腦脊液，給予0.5%羅哌卡因15 ml，確定阻滯平面后行全麻誘導。超前鎮痛組、多模式鎮痛組分別于麻醉誘導前、縫皮前10 min各給予氟比洛芬酯50 mg，對照組給予等量生理鹽水，不實施阻滯。

1.2.2 麻醉方法 (1)麻醉誘導：依次給予咪達唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、丙泊酚2.0 mg/kg、順式阿曲庫銨0.3 mg/kg，待患者肌肉松弛后插入雙腔支氣管導管，纖維支氣管鏡確認位置以后行機械通氣，調節潮氣量6～8 ml/kg，呼吸頻率12次/min，單肺通氣后潮氣量改為6 ml/kg，吸呼比為1∶2，PetCO2維持在35～45 mmHg。(2)麻醉維持：3組術中均采用靜脈麻醉維持，術中泵注丙泊酚3～6 mg/(kg·h)，瑞芬太尼5～10 μg/(kg·h)，每間隔50 min靜脈注射苯磺順阿曲庫銨0.04 mg/kg，BIS值維持在40～50；術中可依據患者血流動力學、BIS值以及手術刺激的情況，適當調整麻醉深度或使用血管活性藥物，若無明顯改善，可追加舒芬太尼5 μg。手術結束后停止輸注丙泊酚和瑞芬太尼，待患者自主呼吸恢復后，去氧觀察10 min，SpO2維持在95%以上，則拔除氣管導管。(3)拔管標準：患者意識清醒，呼之能應，配合指令，自主呼吸潮氣量正常。3組患者拔管后均安裝機械泵PCIA(配方：舒芬太尼2 μg/kg+昂丹司瓊32 mg+0.9%生理鹽水至100 ml,背景劑量2 ml/h，自控劑量0.5 ml/次，鎖定時間15 min)。

1.3 觀察指標 記錄3組患者的手術時間、拔管時間、術中輸液量，術畢時丙泊酚、瑞芬太尼用量，舒芬太尼追加量及血管活性藥使用情況，采用VAS評分法評估并記錄患者術后6、24、48 h疼痛程度以及48 h內鎮痛泵按壓次數，分別于麻醉前(T0)、術畢(T1)、術后1 d(T2)、術后3 d(T3)抽取4 ml外周靜脈血于肝素抗凝管,采用流式細胞儀測定外周血T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+和CD8+)和自然殺傷(NK)細胞百分比,計算CD4+/CD8+比值。

2 結 果

2.1 一般資料比較 3組患者的性別、年齡、BMI、手術時間、拔管時間、術中補液量和ASA分級差異均無統計學意義(表1)。

表1 3組肺葉切除患者一般資料的比較

2.2 術中藥物使用情況比較 與對照組相比，超前鎮痛組和多模式鎮痛組阿片類藥物用量較少(P<0.05)，多模式鎮痛組阿片類藥物用量比超前鎮痛組少(P<0.05)，3組血管活性藥物使用情況沒有統計學意義(表2)。

表2 3組肺葉切除患者術中麻醉藥物用量

2.3 術后鎮痛情況比較 與對照組相比，超前鎮痛組在術后6 hVAS評分降低(P<0.05),多模式鎮痛組術后6、24 hVAS評分降低(P<0.05)、術后鎮痛泵按壓次數較少(P<0.05，表3)。

2.4 圍術期T淋巴細胞亞群及NK細胞百分比比較 與T0比較，3組患者在T1、T2時NK細胞百分比、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平不同程度降低(P<0.05)，對照組和超前鎮痛組在T3時CD3+、CD4+減少(P<0.05)，多模式鎮痛組在T3時NK細胞百分比、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平與T0的差異無統計學意義；與對照組比較，超前鎮痛組在T1時NK細胞百分比、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平明顯增高(P<0.05),多模式鎮痛組在T1、T2時NK細胞百分比、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平明顯增高(P<0.05)，在T3時CD3+、CD4+的水平較高(P<0.05，表4)。

表4 3組肺葉切除患者圍術期不同時點T淋巴細胞亞群及NK細胞百分比比較

2.5 術后并發癥及不良反應的比較 3組均無氣胸、血腫、局麻藥中毒等相關并發癥。術后對照組、超前鎮痛組和多模式鎮痛組惡心嘔吐分別發生14例(46.7%)、10例(33.3%)、6例(20.0%)，與對照組比較，多模式鎮痛組發生率較低(P<0.05)，其余不良反應差異無統計學意義。

3 討 論

目前，手術切除仍是早期肺癌的主要治療方法，肺癌術后復發和轉移與患者自身免疫功能密切相關[5]。圍術期手術創傷、麻醉藥物、疼痛刺激等均可激活交感神經系統和下丘腦垂體腎上腺皮質軸[6]，引起一系列神經內分泌變化，抑制機體免疫功能，影響患者術后康復和清除癌細胞的能力。T淋巴細胞亞群是機體免疫防御系統的重要組成部分，NK細胞是體內主要的抗腫瘤細胞，免疫抑制會導致這些免疫細胞活性水平下降。疼痛是影響免疫的重要因素之一，全身麻醉中阿片類藥物是主要的鎮痛藥物，但其會導致免疫抑制、惡心嘔吐、呼吸抑制、急性耐受、痛覺過敏等許多不良反應。因此，加速康復外科方案中提倡通過聯合多模式鎮痛，達到有效鎮痛的同時減少阿片類藥物用量[7]，加快術后康復。本研究結果中，與單純PCIA組比較，其余兩組阿片類藥物用量較少，T淋巴細胞亞群及NK細胞降低程度較輕，表明本研究中兩種鎮痛模式能夠不同程度地減少阿片類藥物使用量，減輕免疫抑制，與以往研究一致[8,9]。

超前鎮痛是在疼痛產生之前，給予預防性治療，阻斷痛覺傳導通路。氟比洛芬酯是一類新型非甾體類抗炎藥，以脂微球為載體，靶向蓄積在炎性反應組織和損傷部位，通過抑制環氧化酶,進而抑制前列腺素E2的產生，減輕炎性反應，減少外周至中樞傳入的傷害性感受，發揮鎮痛作用。此外，有研究表明氟比洛芬酯能降低血清C反應蛋白[10]，抑制白細胞計數和中性粒細胞百分比升高[11]，從而發揮一定的免疫保護作用。本研究發現：與單純PCIA組比較，超前鎮痛組術后6 h疼痛評分較低，術畢免疫指標較高，表明氟比洛芬酯超前鎮痛能發揮有效術后鎮痛作用的同時減輕免疫抑制，分析原因：氟比洛芬酯超前鎮痛通過降低中樞敏感化使鎮痛效果更完善；前列腺素可能使腫瘤細胞逃避宿主的細胞免疫[6]。因此，氟比洛芬酯的免疫保護可能與其抑制前列腺素的合成有關。

區域麻醉可以通過抑制神經末梢的興奮或通過阻斷周圍神經動作電位的傳導來產生麻醉作用[12]，是多模式鎮痛中最重要的方式之一。有研究表明，非甾體抗炎藥聯合局部神經阻滯的多模式鎮痛，可提供與硬膜外鎮痛相當的術后鎮痛，提高患者術后滿意度[13]，而且TPVB可提高穿刺成功率，縮短穿刺時間，減少氣胸及血管穿刺并發癥[14]。因此，本研究采用超聲引導下的TPVB聯合氟比洛芬酯。本研究中，與單純PCIA相比，氟比洛芬酯聯合TPVB術后鎮痛時間長，術畢、術后1 d、術后3 d免疫指標均較高，阿片類藥物用量較少，不良反應較少，表明氟比洛芬酯聯合TPVB能實現更長效的鎮痛和免疫保護作用。分析TPVB的免疫保護可能與其阻滯同側交感神經纖維[15]、減輕手術創傷，以及腫瘤相關的神經內分泌應激反應[16]、減少阿片類藥物用量有關。

綜上所述，胸腔鏡肺葉切除術中，多模式鎮痛可增強術后鎮痛效果，減少圍術期阿片類藥物使用量，減輕免疫抑制，且不增加術后惡心嘔吐。其中，氟比洛芬酯聯合TPVB圍術期鎮痛更加完善，對免疫功能影響更小。單次椎旁阻滯鎮痛效果良好，但是相對于患者圍術期來說作用短暫，如何優化連續導管技術及其管理，以期實現更長效、更完善的圍術期治療，還需要進一步研究。