Duchenne型肌營養不良患者長期服用激素對白內障和眼壓的影響

趙 爽，陳阿楠，王少霞，陳新宇，張 淑，趙 杰，吳士文

杜氏肌營養不良癥(Duchenne muscular dystrophy，DMD)是一種X連鎖隱性遺傳的神經肌肉疾病，新生活產男嬰發病率為1/5000～1/3500[1]。該病由編碼抗肌萎縮蛋白的DMD基因突變所致，抗肌萎縮蛋白缺乏影響肌膜的完整性和穩定性，導致肌纖維壞死、再生，肌肉組織纖維化、脂肪化[2]。臨床表現為進行性肌肉無力，大多在20歲左右因呼吸和心臟衰竭而死亡。

目前，對DMD的治療主要以激素及對癥支持治療為主，其中激素是國際DMD標準治療中最主要的推薦藥物[3,4]。激素可改善運動功能，延緩喪失獨立行走能力，有效改善心肺功能，降低脊柱側凸風險，延長生存時間[5,6]。然而長時間使用激素，所帶來的不良反應，也嚴重影響著激素的使用率。激素治療的常見不良反應，既往已有較多的研究報道，近年來激素對DMD兒童眼睛的影響受到越來越多的重視，然而國內這方面未見報道。本研究旨在探討長期服用激素對DMD患者白內障及眼壓的影響，以及可能誘發白內障和高眼壓的相關影響因素。

1 對象與方法

1.1 對象 連續性收集2018-08至2020-12就診于解放軍總醫院第三醫學中心神經內科DMD多學科聯合門診，具有詳細眼科檢查資料的DMD患者。入組標準：(1)確診DMD，且年齡>4歲，符合全身應用激素治療的條件；(2)既往無弱視、白內障、青光眼等眼科疾病的病史及家族史；(3)接受激素治療者，激素均為每日口服，強的松劑量為每天0.3～0.75 mg/kg，地夫可特為每天0.9 mg/kg。排除標準：入組患者1年之內未更換激素種類，且就診前3個月激素無停藥超過3 d的記錄。

1.2 方法

1.2.1 高眼壓和白內障的診斷依據 高眼壓診斷依據：(1)眼壓>21 mmHg；(2)入組前排除原發性青光眼；(3)排除其他原因引發的繼發性開角型青光眼；(4)除外角膜厚度因素所致的高眼壓；(5)排除因不配合檢查，造成的高眼壓。白內障診斷依據：(1)散瞳后，裂隙燈下可見晶狀體混濁(小點狀、空泡狀、條索狀)且符合白內障診斷(依據2017版《眼科臨床指南》標準)；(2)排除引起晶狀體混濁的其他眼內疾病。

1.2.2 分組 入組的158例患者根據長期是否服用激素，分為非激素組(n=31)和激素組(n=103)，24例患者因服用激素時間小于6個月未納入本次研究。激素組按照服用激素種類不同，分為地夫可特組(n=11)和潑尼松組(n=92)。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料 收集患者一般資料，包括年齡、性別、體重、身高、BMI、基因突變是否累及DP260及DP71及用藥情況(開始服藥時間、藥物種類、持續服藥時間)。

1.3.2 眼部臨床資料 眼科檢查均由眼科?？漆t師執行和出具診斷，使用非接觸眼壓計(NT-530P NIDEK)、免散瞳眼底照相機(CANON)、裂隙燈顯微鏡(TOPCON)、5 m距離標準對數視力表、電腦自動驗光儀(KR-8800 TOPCON)，觀察并記錄雙眼眼壓值、杯盤比(c/d)、晶狀體變化情況、晶狀體混濁部位。

2 結 果

2.1 一般情況 最終納入分析患者134 例，均為男性，年齡4～15歲，平均(8.9±2.4)歲。其中，激素組年齡大于非激素組，差異有統計學意義。兩組在dystrophin亞型DP71、DP260的累及上無差異。激素組BMI顯著高于非激素組，差異有統計學意義(表1)。強的松組與地夫可特組平均年齡分別為(9.52±2.23)歲和(8.54±2.50)歲，BMI分別為(20.16±3.88)kg/m2和(18.78±3.24)kg/m2,兩組比較差異無統計學意義，兩組間在DP260、DP71累及上亦無統計學差異。

表1 兩組Duchenne型肌營養不良(DMD)患者一般情況比較 (n;%)

2.2 晶狀體及眼壓變化 非激素組中，未發現晶狀體混濁病例，眼壓增高1例。激素組中，發生白內障13例(12.6%)，其中雙眼2例(15.4%)，單眼11例(84.6%)；發生高眼壓24例(23.3%)，其中雙眼13例(54.2%)，單眼11例(45.8%)，高眼壓最高為34 mmHg。激素組高眼壓與白內障發生率均高于非激素組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2.1 高眼壓和白內障發病與激素服用時間的關系 激素組的服藥時間為6～98個月，平均服藥時長(32.09±19.65)個月；發現高眼壓時，平均服用激素時間(25.17±14.81)個月，發現白內障時，平均服用激素時間(49.69±27.11)個月。高眼壓和白內障的患病總數隨著服用激素的時間延長而增多。相對而言，高眼壓比白內障發生更早。在本組資料中，高眼壓最早出現在服用激素6個月的時候，隨后病例總數一直快速增多。而白內障最早發生在服用激素19個月，在19～34個月病例總數快速增加，之后增加相對放緩(圖1)。

圖1 Duchenne型肌營養不良(DMD)患者高眼壓與白內障發生總數隨服藥時間(月)變化趨勢

2.2.2 高眼壓和白內障發病與激素類別的關系 地夫可特治療的患者白內障發生率為27.3%(3/11)，高眼壓發生率為27.3%(3/11)；接受潑尼松治療的患者白內障發生率為10.9%(10/92)，高眼壓發生率為22.8%(21/92)。與潑尼松組相比，地夫可特組激素性白內障發生率顯著增高(P<0.05)，兩組間在高眼壓無統計學差異。本研究中，發生的白內障均為晶狀體后囊下局限性混濁，裂隙燈下可見明顯改變(圖2)。

2.3 發生白內障或高眼壓的多因素分析 通過Logistic回歸分析年齡、激素種類、服用激素時間、基因類型(是否累及DP260/DP71)及BMI與白內障及高眼壓是否相關。結果表明：白內障發生與激素的種類和服用激素時間長短有關，而與年齡、BMI、是否累及Dp260/Dp71無關。高眼壓與年齡、服藥時間、服用激素種類、BMI、是否累及Dp260/Dp71均無關(表3)。

3 討 論

自1989年Drachman等[7]首先推薦激素治療DMD以來，目前糖皮質激素已成為DMD的標準治療藥物。但是長期使用激素的不良反應不容小覷。除了常見的肥胖、骨質疏松、身材矮小等之外，近年來眼科的不良反應，特別是白內障可導致失明，嚴重影響患者生活質量，臨床應該給予高度的重視。

3.1 激素對晶體及眼壓的影響 既往大量研究已經證實，激素可引起眼壓升高及晶體混濁[3,8-10]。激素造成的眼壓增高機制,有研究認為是細胞外基質物質在小梁網內積聚而增加房水流出阻力所致[11]，也有研究表明與基因遺傳相關，特別可能與GPR158和HCG22基因的多態性有關[12-14]。目前認為真正可能的機制是糖皮質激素誘導的晶狀體上皮細胞以及其他眼內或全身細胞的基因轉錄發生改變，各種細胞因子相互作用所致[15]。

對于激素所致的眼壓增高的發生率，既往報道不完全一致。Behbehani等[16]報道一組中東哮喘兒童，間斷使用吸入性激素時間1～3年，沒有發生激素性白內障及高眼壓。Rice等[17]在對一組以白種人為主的514例激素治療的DMD觀察性研究中發現，只有1例(1.1%)在使用激素時出現眼壓升高。而日本的一項研究，45例腎病兒童患者長期接受激素治療，其中9例(20%)在治療期間眼壓高于22 mmHg[18]，皮質類固醇治療的總劑量和持續時間與眼壓升高無關。同樣，韓國Lee 等[19]報道，在一組長期使用激素的兒童腎小球腎炎患兒中，39%出現眼壓升高，研究同時還發現，特定兒童中，即使僅短期使用也出現眼壓升高，有些兒童盡管長期使用也不出現眼壓升高。本研究中，出現激素性高眼壓高達23.3%，與同屬于亞洲日本、韓國的數據相一致，與白種人及中東人存在很大差異，這可能與前述的激素引起眼壓增高與基因遺傳易感性有關[14]，當然還有可能與給藥方式及給藥劑量有關，需要今后去深入研究。

對于激素引起白內障的發生率，總體報道相一致。Rice等[17]在對一組以白種人為主的DMD激素治療的觀察研究中發現，接受地夫可特治療的患者白內障患病率為25.1%，而使用強的松的患者白內障患病率為12.6%，有7例(1.4%)需要進行白內障手術。這與我們研究完全一致，服用地夫可特者白內障發生率為27.3%，服用潑尼松的患者白內障發生率10.9%，1例已進行白內障手術治療(1.0%)。前面提到的韓國和日本的兩個長期接受激素治療的兒童性研究中，白內障的發生率分別為31%和33.3%[18-19]。遺憾的是上述兩項研究沒有對激素種類進行比較，日本的這項研究同時發現皮質類固醇治療的總劑量和持續時間與白內障形成有關，但與眼壓升高無關，這一結果在我們的高眼壓/白內障的多因素回歸中，同樣得到了證明。

3.2 激素的種類與白內障及眼壓增高的關系 近年來對于DMD治療，激素的選擇一直是臨床及研究的焦點。雖然激素治療DMD的有效性得到肯定，但其不良反應一直制約著它的使用。強的松等激素的不良反應主要表現為體重增加、骨質疏松、身材矮小、毛發異常、青春期延遲、精神心理影響等[20-22]。近年來地夫可特，由于其增加體重的不良反應較小，而且其治療DMD改善運動功能優于強的松，引起大家廣泛關注與應用[23-25]。國內雖然沒有批準上市，但是仍有部分患者通過各種渠道購買使用。地夫可特對于運動功能的改善，減少體重增加得到肯定，但是研究也表明其與普通激素相比，增加白內障和骨折的風險[23-25]。 最新的研究表明，新出現的溫和激素Vamorolone，有常規激素同樣的治療作用，但少有激素的不良反應[26]。目前這個藥物仍在三期臨床試驗中，值得期待。

在我們的研究中，也得出了相似的結果，同時本研究也證實地夫可特組與強的松組相比，顯著增高白內障的發病率，而在高眼壓方面，兩組之間沒有顯著差異。在肥胖方面，地夫可特組的患者BMI低于強的松組，但沒有出現統計學差異，考慮與地夫可特組樣本量太少有關。體重的控制對于DMD的治療尤為重要，體重增加可直接加速患者的運動功能下降。

3.3 DMD基因亞型與高眼壓及白內障 DMD位于X染色體，具有79個外顯子，是迄今為止已知的最大的基因。其有7種基因啟動子和選擇性剪接異構體，分別轉錄并翻譯出7種抗肌萎縮蛋白亞型，DP427c、DP427m、 DP427p、DP260、DP140、DP116、DP71。目前研究表明DP260與DP71更多在視網膜表達，與視力異常相關。早期有研究表明位于基因遠端突變的DMD/BMD患者，易出現異常暗適應視網膜電圖(ERGs)[27]。后來Costa等[28]發現，基因遠端更多累及DP260與DP71，更容易出現視異常，DMD外顯子30下游缺失患者易出現紅綠色色覺識別缺陷。缺失Dp71小鼠ERGs異常，通過基因治療，恢復DP71，可以改變ERGs的異常[29]。既往的小鼠研究中，表明DMD基因與白內障可能存在一定的相關性[30,31]，但在后期的動物實驗以及人體的研究中均未得到證實。在本研究的多因素回歸分析中，也未發現Dp260、Dp71與白內障及高眼壓相關。當然，由于目前的樣本量較小，希望后期有更大樣本的研究來證實。

DMD在激素治療過程中，有較高的白內障及高眼壓發生率。本研究結果提示，白內障的發生與激素的種類和服用時間長短有關，而與年齡、BMI、是否累及基因Dp260/Dp71無關。本研究中服用地夫可特患者的白內障發生率高于服用潑尼松的患者，但由于本研究服用地夫可特的患者人數較少，存在一定的局限性，未來有待擴大樣本量進行更深入的研究。建議DMD患者定期眼壓監測及晶狀體檢查，及時處理眼科并發癥。