嗅神經母細胞瘤伴發(fā)神經內分泌副瘤綜合征的診療分析

孫 炎，黃 謙，崔順九，王明婕，張樹榮，楊本濤，邱 鍔，曲 靜，周 兵

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2010-08至2020-08于北京同仁醫(yī)院鼻科診治的4例伴有神經內分泌副瘤綜合征的ONB患者資料。其中男2例，女2例，年齡22～48歲，平均39.5歲。出現(xiàn)癥狀到就診1～12個月，平均5個月。初次在我院手術者3例，外院術后復發(fā)者1例。影像學檢查包括鼻竇CT、鼻竇增強MRI、肺CT和頸部淋巴結超聲及PET/CT檢查。4例患者就診時均未發(fā)現(xiàn)區(qū)域及遠處淋巴結轉移，所有患者行術前活檢并經我院病理科確診為ONB，術后切除標本行組織病理學檢查，常規(guī)蘇木精-伊紅(hematoxylin eosin，HE) 染色及免疫組化檢查。患者臨床資料見表1。

表1 4例嗅神經母細胞瘤患者臨床資料

1.2 治療方案 所有患者入院后均行常規(guī)術前檢查，包括血尿常規(guī)、生化全項、凝血功能、心電圖等。經鼻顱底(鼻科、神經外科、腫瘤科及影像科)多學科病例討論后，2例ONB患者于腫瘤科先行新輔助化療，以期縮小腫瘤范圍。化療方案主要為TEP方案，即紫杉醇、順鉑和依托泊苷。4例均采用了導航引導下鼻內鏡手術切除+前顱底重建術[6]。

1例外院術后復發(fā)的患者在本次術前已經行放療。2例初診患者在術后1個月左右行輔助性放療，1例初診患者在術后2個月左右行輔助性放療。放療劑量為55～65 Gy。

2 結 果

2.1 臨床轉歸 4例均行內鏡下腫瘤完整切除，并獲得陰性切緣(圖1)。其中2例行硬腦膜及雙側嗅球切除，1例行硬腦膜及單側嗅球切除，1例行硬腦膜切除。術中1例ESA患者全麻后即出現(xiàn)尿崩，術中出血明顯增多。圍術期3例出現(xiàn)尿崩和電解質紊亂。2例SIADH患者出現(xiàn)反復低鈉，1例ESA患者出現(xiàn)頑固性低鉀。術后無一例出現(xiàn)腦脊液漏、腦膜炎等并發(fā)癥，但1例ESA患者出現(xiàn)術腔滲血，顱內積血，予對癥處理后癥狀好轉。術后兩周內患者尿崩、鈉鉀離子紊亂及激素改變大致恢復正常(圖2)。術后隨訪5～124個月，未見腫瘤復發(fā)及轉移征象。監(jiān)測離子及激素水平均未見明顯異常，未行激素替代治療。

圖1 病例1術前和術后影像及術中內鏡圖像

圖2 病例1術后尿量及鈉鉀離子變化

2.2 病理結果 光鏡下可見腫瘤組織由形態(tài)一致的小圓形、小梭形細胞組成，間質血管和纖維組織豐富，將腫瘤細胞分成不規(guī)則的小葉。HE和免疫組織化學染色見圖3。腫瘤細胞中突觸素(Syn)、嗜鉻素A(ChgA)等多呈陽性，Ki-67染色顯示細胞增殖指數為1%～50%，統(tǒng)計結果見表2。

圖3 病例1病理結果

表2 4例嗅神經母細胞瘤患者相關免疫組化標志物表達情況

3 討 論

ONB是一種易累及前顱底區(qū)域的鼻部腫瘤，目前國內外見于報道的不超過2000例[7]。因為ONB常發(fā)生于鼻穹窿上部，大多數學者認為它起源于神經外胚層的嗅上皮基底細胞[8]。ONB起病隱匿，生物學行為多樣，通常表現(xiàn)為生長緩慢、病程較長的惰性腫瘤，但也有疾病迅速進展，早期即發(fā)生遠處轉移的病例[9, 10]。ONB多為無功能性腫瘤，主要臨床表現(xiàn)為鼻塞、鼻出血、嗅覺下降等非特異性癥狀，然而也有些腫瘤表現(xiàn)出神經內分泌活性, 繼而產生各種副瘤綜合征。國內外報道與ONB相關的副瘤綜合征很少，幾乎均為個案報道，其中報道相對較多的為SIADH和EAS。ONB伴發(fā)的副瘤綜合征往往具有非典型特征，通常難以診斷。這類患者可伴發(fā)電解質和激素紊亂，圍術期風險高。本文總結了4例伴有神經內分泌副瘤綜合征的ONB患者資料，其中2例為SIADH，2例為EAS，旨在總結該類患者的診療經驗與教訓。

ONB以病理診斷為準。目前通常使用的仍為Hyams病理分級系統(tǒng)，將ONB按照病理組織學分化程度從高(1級)到低(4級)分為4級。既往研究發(fā)現(xiàn)，Hyams分級與預后相關，我們觀察到的4例患者，Hyams分級為1～3級，Ki67為1%～50%，可見各例腫瘤細胞的分化程度不同。與神經內分泌腫瘤類似，ONB免疫組化染色中NSE、Syn、ChgA等神經內分泌標志物通常為陽性。本文中的4例Syn和S100均呈陽性表達。

EAS是指由垂體以外的腫瘤分泌過量的ACTH，繼而刺激腎上腺皮質增生引起皮質醇過量分泌所導致的臨床綜合征。其臨床表現(xiàn)為Cushing綜合征，即向心性肥胖、滿月臉；不同程度的精神、情緒變化；皮膚瘀斑以及高血壓、凝血功能異常、脂代謝紊亂等以及肺部感染等。EAS多見于小細胞支氣管肺癌(約50%)、胰島癌、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤等。ONB引起EAS十分罕見，自1987年首次報道以來，國內外報道僅20余例。Yu等[15]報道了1例伴有EAS的ONB患者，表現(xiàn)肥胖、高血壓、傷口愈合不良，多飲多尿，精神改變等典型Cushing綜合征癥狀，術前有低鉀性堿中毒，血ACTH及皮質醇增高。行鼻竇ONB切除術，組織病理ACTH染色為陽性。術后4周激素水平恢復正常。國內學者也報道了1例伴有EAS的ONB[16]。患者因出現(xiàn)Cushing癥狀于內分泌科就診，發(fā)現(xiàn)篩竇占位，術后病理確診ONB，術后動態(tài)監(jiān)測血、尿皮質醇及血ACTH均較術前明顯下降，術后2周激素水平基本恢復正常。術后行輔助放療，隨訪14個月，激素水平正常，未行激素替代治療。Kobayashi等[17]報道了1例EAS伴肺部諾卡氏菌感染的ONB患者。該患者10年曾行ONB手術切除加術后放療，4年前因疾病復發(fā)追加化療。他們認為需要長期監(jiān)測ONB患者的Cushing綜合征癥狀，即使最初ONB沒有表現(xiàn)出神經內分泌表現(xiàn)，但是隨著腫瘤的復發(fā)或者進展有可能發(fā)生轉化。而且由于部分伴有EAS的腫瘤分泌的是ACTH類物質，常規(guī)免疫組化ACTH染色可能是陰性的。生長抑素受體閃爍顯像有助于診斷伴有EAS的腫瘤。病例2在術前有皮膚瘀斑、月經及情緒改變，但是患者主訴癥狀均在化療后出現(xiàn)，一定程度上干擾了我們的診斷。但在其術后出現(xiàn)尿崩、低鉀和代謝性堿中毒時，我們根據之前的病例經驗，及時完善了垂體功能、腎上腺素B超等檢查，對EAS進行了早期診斷，并最終得到了病理證實。

綜上所述，伴有神經內分泌副瘤綜合征的ONB患者通常癥狀隱匿，臨床中極易忽略，需提高對該病的認識，仔細詢問相關病史和癥狀。對ONB患者術前電解質、尿比重及垂體功能要重點關注，若發(fā)現(xiàn)存在相應的變化，需警惕合并神經內分泌綜合征的可能，必要時術前可行腎上腺超聲檢查。這類患者圍術期可出現(xiàn)電解質和激素水平紊亂，特別是伴EAS的ONB腫瘤易出血，需充分進行相關準備，減少嚴重并發(fā)癥的出現(xiàn)。電解質及激素水平紊亂的情況多在腫瘤切除后兩周左右緩解，一般無需激素替代治療。由于ONB有遠期復發(fā)的特點，隨訪中可以定期監(jiān)測電解質，以及時發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)或轉移。然而，要深入認識ONB，需繼續(xù)總結相關病例，延長隨訪時間及更全面系統(tǒng)地研究。