rTMS治療腦卒中后運動功能障礙患者腦灌注特點*

靳雨 蒲廷 郭志偉 白茜 母其文

(1.南充市中心醫院CT/MRI室，腦功能康復與成像研究所，四川 南充 637000；2.成都市第二人民醫院影像科，四川 成都 610017；3.四川省腫瘤醫院大數據病案中心，四川 成都 610041；4.閬中市人民醫院放射科，四川 閬中 637400)

腦卒中是導致殘疾的主要原因之一[1]。卒中后不同程度的肢體運動功能障礙嚴重減低患者的日常生活質量，腦梗塞后運動功能的康復仍是目前亟待解決的臨床問題[2-3]。臨床研究表明重復經顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS)可有效改善腦梗塞患者的運動功能[4-6]。既往研究多通過腦功能成像對rTMS誘導的運動恢復神經機制進行了解。作為機體基本生理參數之一的灌注，它含有組織、器官活性和功能的重要信息，它的正常與否與組織的功能和疾病密切相關[7]。灌注基本參數腦血流 (Cerebral Blood Flow,CBF)在反映大腦代謝和神經元功能方面起著重要作用。然而，到目前為止，很少有研究直接評估rTMS治療后卒中患者的腦血流模式。三維動脈自旋標記(Three Dimensional-Arterial Spin Labeling,3D-ASL)灌注成像是一種完全無創的MRI成像新方法，具有直接定量CBF的優點，反映了代謝的實際位置。該技術目前成功運用于中樞神經系統疾病[8-9]。因此，本文擬采用3D-ASL觀察腦梗死患者rTMS治療后的全腦CBF變化，分析異常灌注腦區與運動功能異常的相關性，以進一步了解rTMS在卒中患者運動康復中的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年11月～2019年11月南充市中心醫院住院部皮層下腦梗塞患者 23例(經高年資神經內科醫師、影像科醫師篩選)，按隨機數字表法分為rTMS真刺激組(rTMS組)15例和偽刺激組(sham組)8例。兩組所有受試對象均為右利手。兩組患者除接受10天高頻真刺激和偽刺激治療外其他治療措施相同。每一個病人在第一次治療前及治療10天后均接受臨床量表評估和一次磁共振掃描。納入標準：①首次發病且發病時間<7天。②經DWI證實為皮層下、單發、急性缺血性腦梗塞(包括側腦室旁、基底節區、橋腦)。③臨床上主要表現為單側肢體乏力。④患者無明顯認知功能障礙、癲癇及精神疾病且能配合磁共振檢查。研究取得醫院倫理委員會批準，所有入組患者自愿簽署實驗知情同意書。

1.2 臨床量表評估 由一名經驗豐富的神經內科醫師獨立完成兩次量表評分，包括運動功能評分(Fugl-Meyer Assessment,FMA)；美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)；日常生活能力評分(Barthel Index,BI)。

1.3 rTMS治療策略 本研究使用的磁刺激治療儀器是丹麥進口的MagPro R30磁刺激儀，磁刺激治療線圈使用的是MC-B70型8字形線圈。刺激部位選擇在病灶同側運動皮層。rTMS頻率為10Hz,刺激強度采用健側肢體靜息運動閾值(Rest motor threshold,RMT)的90%(90% RMT)，每天30個序列，每個序列50次脈沖，序列間隔25秒，每天刺激15分鐘，總共10天。rTMS組線圈與患者顱骨表面相切，sham組線圈與患者顱骨表面垂直。

1.4 磁共振檢查 使用美國 GE1.5T HDxt 型超導磁共振掃描儀。所有受試頭部用海綿墊固定、保持頭部制動以減少圖像運動偽影，并用軟耳塞塞耳以減少噪音，盡可能將頭擺正，掃描范圍包括整個大腦、小腦。掃描內容包括3D-ASL功能像、常規T2Flair(排出顱腦器質性疾病)及DWI。ASL掃描參數：TR/TE：4629ms/10.5ms，FOV：240mm×240mm，Flip angle：155°，采集層數：36，層厚：4mm，層間距：0mm，掃描時間：300s。

1.5 圖像后處理 ASL功能像經工作站后處理軟件Functool生成CBF圖，圖像數據預處理在MATLAB 2012平臺上選用SPM8軟件包(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)及dpabi軟件包(http://rfmri.org/dpabi)，包括數據格式轉換、空間標準化、數據歸一化、平滑、圖像翻轉(對于梗塞灶位于右側半球的患者，利用SPM軟件中的ImCalc功能將其右側梗塞患者圖像左右翻轉)。采用SPM8自帶的配對t檢驗及雙樣本t檢驗比較兩組內治療前后及組間的CBF差異腦區。隨后使用視圖軟件Xjview提取有顯著血流灌注差異的腦區，根據MNI標準腦坐標系和AAL分區定位差異腦區的解剖位置，提取有顯著性差異腦區的CBF與患者運動功能評分進行相關性分析，了解卒中患者異常灌注腦區與運動功能恢復的相關性，取P<0.05為差異有統計學意義。所有P值進行AlphaSim校正。處理流程見圖1。

圖1 ASL數據處理流程Figure 1 The flow chart of ASL data precessing

1.6 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，計數數據采用2檢驗，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入患者基本信息 兩組患者平均年齡、性別、病程等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者治療前后FMA、NIHSS、BI評分比較差異有統計學意義(P<0.05)，其中rTMS組治療后與sham組治療后的FMA評分也有明顯差異(P<0.05)，兩組患者一般資料及評分比較，見表1。納入患者中rTMS組15例，8例患者病灶位于左側，7例位于右側；sham組8例，6例病灶位于左側，2例病灶位于右側。將上述病灶位于右側半球的圖像進行右向左翻轉，并定義左側為患側。

表1 兩組患者一般資料對比Table 1 Demographic and clinical data of stroke patients

2.2 3D-ASL結果 rTMS組治療后，患側中央后回、中央前回、頂上回、中央旁小葉、健側大腦腳、中腦、小腦上腳、小腦中腳等腦區與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)，見圖2。表2顯示上述顯著差異腦區峰值點MNI坐標、體素數及相應t值。rTMS組與sham組比較，健側額上回、額中回、健側中央前回、患側輔助運動區等腦區差異有統計學意義(P<0.05)，見圖3。表3顯示上述顯著差異腦區峰值點MNI坐標、體素數及相應t值。

表2 rTMS組治療前后比較差異腦區的空間坐標及體素數Table 2 Brain regions with significant clusters and peak voxel coordinates showing CBF difference between pre- and post-rTMS treatment

表3 rTMS 組與sham組治療后比較差異腦區的空間坐標及體素數Table 3 Brain regions with significant clusters and peak voxel Coordinates showing CBF difference between rTMS and sham group

圖2 rTMS組治療前后CBF的變化(P<0.05)Figure 2 Chang of CBF before and after treatment in rTMS

圖3 rTMS組與sham組患者治療后對比差異腦區(P<0.05)Figure 3 The difference of CBF between rTMS and sham group

2.3 相關性分析 為了評價定量CBF值與功能性臨床恢復的關系，我們發現rTMS組患側中央后回區、健側小腦區治療前的CBF值與FMA、NIHSS評分顯著相關，患側中央后回、健側小腦半球CBF值與FMA評分呈正相關關系(r=0.58，P=0.02；r=0.56，P=0.03)，而與NIHSS評分呈負相關關系(r=-0.56，P=0.03；r=-0.74，P=0.002)，見圖4。患側中央后回區CBF值的改變與FMA的變化呈顯著正相關(r=0.56，P=0.03)。但在sham組未見顯著相關腦區，見圖5。

圖4 rTMS組患側中央后回區、健側小腦區治療前的CBF值與FMA、NIHSS相關性Figure 4 The scatterplots presenting the positive or negative correlation between CBF values of the ipsilesional postcentral gyrus,contralesional cerebellar areas and FMA and NIHSS scores in rTMS group

圖5 rTMS組患者治療前后差異腦區CBF差值與FMA評分差值相關性Figure 5 Relationship between changes of CBF value in the ipsilesional postcentral gyrus and changes of FMA score after rTMS treatment

3 討論

我們應用3D-ASL技術反映rTMS和sham刺激后患者的整體腦血流改變。與治療前和sham相比，rTMS組以患側感覺運動皮層、輔助運動區、對側小腦區CBF增高為特征。此外，rTMS組患側中央后回的CBF值變化與功能運動恢復呈線性關系。這些結果表明，CBF可作為檢測rTMS療效的指標，并可以作為功能磁共振研究rTMS促進腦卒中康復機制的補充。

rTMS刺激可能是通過加強皮質-小腦通路連接促進運動功能恢復。許多研究發現，健側小腦是運動網絡的一部分，并通過橋腦投射與患側感覺運動皮層具有相互的功能連接[10-12]。Wang等[13]通過3D-ASL技術觀察病變部位對慢性皮層下卒中患者CBF的影響，結果發現皮層下梗塞患者(基底節區、腦橋梗塞)的患側感覺運動皮層、丘腦及健側小腦半球的CBF減低，以基底節區梗塞更明顯，提示減低的CBF與運動損傷有關。一項關于皮層下卒中的PET研究也報告了顯著的病灶同側皮層和對側小腦代謝的減低[14]。另外Yu等[15]通過灰質體積和血流灌注結合的方法研究6個月內恢復良好的皮層下梗塞患者的恢復機制，發現患側中央后回、中央前回、丘腦及小腦灰質體積縮小，而患側海馬、健側眶回、健側舌回灰質體積增大，同時CBF增加的腦區主要位于患側扣帶回、健側海馬、舌回，提示梗塞后功能恢復過程是多個腦區萎縮和重塑共存的結果。同樣，Li等[16]通過DTI研究興奮性rTMS刺激對卒中患者白質微結構的影響，研究發現rTMS組健側皮質脊髓束、橋交叉、小腦中腳、小腦上腳、內側丘系、患側小腦下腳的FA值明顯增加，這些纖維素組成皮質-腦橋-小腦-皮層環路。這與我們的部分結果一致。上述研究提示皮層下卒中患者，患側中央后回、健側小腦半球在結構、功能上都有密切聯系，且在卒中恢復中發揮重要作用。

另外，rTMS刺激可激發腦區潛在功能代償作用。在皮層下卒中患者康復研究中，有許多神經影像學研究已報道健側腦區的功能和結構重組有利于促進運動恢復。如一些形態學研究發現健側皮層厚度及灰質體積增加[17]，還有研究發現健側額葉-頂葉皮質區的連通性和CBF增加[18]，表明功能重組。也有一些功能磁共振研究發現腦卒中患者健側M1區的功能激活與較好的運動康復有關[19]，健側M1區的激活反映了大腦在卒中后功能重塑過程中的代償作用。同時還發現對患側Ml區進行高頻率rTMS治療后，患側輔助運動區等次級運動皮質激活，提示對患側Ml區進行興奮性rTMS刺激可以促進該區域與其它運動相關腦區的功能連接，從而在運動康復中發揮積極作用[20]。

本研究還發現sham組患者運動功能也有改善，可能是偽刺激效應所致[21]。我們將進一步研究sham組刺激前后CBF變化與運動恢復的關系及腦功能機制，從臨床和方法學角度改善rTMS治療的方案。

4 結論

rTMS治療能夠促進皮層下腦梗塞患者的運動功能康復。3D-ASL的參數CBF能有效預測rTMS的治療效果。rTMS促進卒中后運動功能恢復的機制主要是通過增強皮質-小腦通路以及健側運動相關腦區的腦血流灌注實現。